TIGIT联合PD-1/L1大幅降低死亡风险

　　罗氏官网日前发布消息，在刚刚结束的欧洲临床肿瘤协会免疫治疗年会(EMSO-IO)上，更新了TIGIT全人源化单克隆抗体Tiragolumab(替瑞利尤单抗)联合Atezolizumab(阿特珠单抗)一线治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的Ⅱ期CITYSCAPE试验(NCT03563716)的最新结果。

　　靶向TIGIT通路的免疫检查点抑制剂近年来成为癌症免疫疗法研发领域的热点之一。众多临床研究已经印证，TIGIT通路可以与PD-1协作，最大程度抑制效应肿瘤浸润免疫细胞，并增强对抗PD-1疗法的抵抗力。

　　双药联合渐入佳境

　　Tiragolumab是罗氏开发的一款TIGIT全人源化单克隆抗体。TIGIT是一种抑制性受体，在多种癌症类型的肿瘤浸润T细胞中高度表达，它通过与CD226竞争和PVR的结合，扰乱CD226的激活等机制，抑制T细胞的激活。今年1月，美国FDA授予tiragolumab突破性疗法认定，与阿特珠单抗联合用于高PD-L1表达、不存在任何EGFR或ALK异常的转移性NSCLC患者的一线治疗。

　　最新更新的CITYSCAPE试验信息显示，研究总共纳入了135例初治的PD-L1阳性的局部晚期、不可切除或转移性NSCLC，患者按1:1随机分配，接受tiragolumab联合阿特珠单抗或安慰剂联合阿特珠单抗治疗，直至病情进展或临床获益丧失。主要终点是总客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)。次要终点包括安全性、总生存期(OS)和患者报告的结果(PROs)。

　　当中位随访时间为2.5年时，在意向治疗(ITT)人群中，与安慰剂联合阿特珠单抗治疗相比，tiragolumab联合阿特珠单抗组合疗法使患者疾病进展或死亡的风险降低了38%。Tiragolumab联合阿特珠单抗 VS 安慰剂联合阿特珠单抗的中位PFS为5.6个月 VS 3.9个月;ORR为38.8% VS 20.6%;中位持续反应时间(DOR)为17.6个月 VS 10.7个月;中位OS为23.2个月 VS 14.5个月。

　　在PD-L1高表达(TPS≥50%)人群中进行的探索性分析显示，与安慰剂联合阿特珠单抗治疗相比，tiragolumab联合阿特珠单抗组合疗法使患者的疾病恶化或死亡风险降低71%。Tiragolumab联合阿特珠单抗 VS 安慰剂联合阿特珠单抗的中位PFS为16.6个月 VS 4.1个月;ORR为69% VS 24.1%;中位DOR为15.7个月 VS 8.2个月;中位OS为尚未达到(NE) VS 12.8个月。

　　在PD-L1表达为1-49%的人群中，tiragolumab联合阿特珠单抗 VS 安慰剂联合阿特珠单抗的中位PFS为4个月 VS 3.6个月;ORR为15.8% VS 17.9%;中位DOR为17.8个月 VS 18.8个月;中位OS为13.3个月 VS 14.5个月。

　　细分赛道竞争加剧

　　值得关注的是，默沙东也在vibostolimab的研究结果印证了TIGIT单抗药物单药治疗并无显著疗效。在去年ESMO公布的临床研究数据显示，vibostolimab与Keytruda组合用于检查点初始、表达PD-L1的NSCLC产生46%的ORR，然而vibostolimab单一疗法或检查点难治性患者的组合几乎没有活性。

　　有了头部药企的数据加持，TIGIT在联合用药方面的潜力正使其快速占据肿瘤免疫领域“C位”，众多TIGIT单抗产品，在NSCLC、小细胞肺癌、宫颈癌、食管癌、胃癌等诸多领域展开布局。

　　事实上，全球范围内目前尚无针对该靶点的药物获批上市。与PD-1/L1研发“红海”竞争局面类似，全球已经披露的在研TIGIT项目共有数十款，其中罗氏tiragolumab是研发进展中最快的候选药物，现处于Ⅲ期临床试验阶段。

　　过于激烈的全球市场竞争已经显露端倪。去年10月，安斯泰来在二季报的研发管线中，已经悄悄拿掉了TIGIT抗体ASP8374(PTZ-201)项目，部分行业人士预测安斯泰来极有可能已经放弃曾经比较看好的TIGIT单抗项目。

　　国内TIGIT抗体的研发竞争同样异常激烈，除了信达生物、百济神州和君实生物已经申报临床外，科伦药业、乐普生物、天广实、复宏汉霖、天境生物、泽璟制药、百奥泰等多家药企也在积极布局。

　　业内分析认为，根据现阶段在研的其他TIGIT抗体的研发进度，国内fast-follow的主要公司立项该靶点的时间，应该是在罗氏将tiragolumab推进Ⅰ期临床之后，这也是创新药物开发在面对全新靶点时的常见选择。

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