分子谱分析与靶向检测(包括融合检测)对患有实体瘤的年轻患者有重大的临床影响

　　这项多中心观察性前瞻性基因组评估Informs Novel Therapy Consortium (GAIN)/iCat2研究跟踪一个患者队列，对福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)肿瘤样本进行靶向下一代测序(NGS)，并收集临床数据，以解决分子肿瘤分析对患者结果的影响。该研究的一份中期报告表明，儿科实体肿瘤的分子图谱明确了诊断分类，并为匹配的靶向治疗提供了机会。具有诊断、预后或治疗意义的基因组改变分别出现在61%、16%和65%的患者中。在确定的诊断变异中，77%是基因融合。该研究结果由美国马萨诸塞州波士顿波士顿儿童医院助理教授Alanna J. Church及其同事于2022年6月23日发表在《自然医学》杂志上。

　　美国食品和药物管理局 (FDA) 已完全批准 5 项针对晚期实体恶性肿瘤的靶向 NGS 检测，并批准开发几种额外的靶向分子肿瘤分析检测。这些 FDA 批准和预先批准的实体恶性肿瘤分子肿瘤分析测试使用 FFPE 样本对 DNA 和在某些情况下的 RNA 进行测序，并发布关于数百个癌症相关基因突变和拷贝数改变以及更有限数量的基因融合的报告。此外，一些学术实验室已经开发了类似的内部靶向分子肿瘤分析测定，通常称为实验室开发的测试。

　　使用这些靶向 NGS 检测的建议包含在美国实践指南和美国成人癌症保险承保范围决定中。然而，支持生物标志物验证和随后的靶向 NGS 检测和新的治疗性 FDA 批准的临床研究并未包括患有实体恶性肿瘤的儿童，但导致larotrectinib 批准的诊断和年龄不可知研究除外。因此，在美国，没有关于儿科实体恶性肿瘤分子肿瘤分析的国家覆盖范围确定或实践指南。

　　然而，一些患有实体恶性肿瘤的儿科患者已经进行了靶向分子肿瘤分析。在学术机构治疗的儿科癌症患者正在接受靶向分子肿瘤分析，有证据表明，超过 2,000 名年龄在 18 岁或以下的颅外实体瘤患者的靶向测序数据已存入美国癌症研究协会项目基因组学证据肿瘤信息交换信息库来自 7 个机构。儿科肿瘤学家也利用商业靶向分子肿瘤分析，基金会医学报告了 2017 年测序的 711 例儿科实体恶性肿瘤。但儿科实体瘤的分子肿瘤分析并不普遍;只有三分之一的国家癌症研究所 - 儿童肿瘤学组儿科治疗选择分子分析 (MATCH) 筛查方案参与者在参与这项篮子研究之前有明确的分子肿瘤分析证据，三分之一有明确的证据表明没有分子肿瘤注册前的分析。没有针对分子肿瘤分析的国家护理标准，并且对儿童癌症患者进行现代分子分析的机会不均代表了重要的健康公平。

　　最近发表的几项研究表明，全面测序，包括儿科癌症的全基因组、全外显子组和全转录组，可以识别大部分儿童癌症患者的临床相关改变，并且一些具有可操作肿瘤改变的患者将接受并做出反应匹配靶向治疗。新鲜冷冻的肿瘤样本已用于这些研究。在美国，靶向 NGS 检测通常对 FFPE 样本进行，这些研究并不反映典型的临床实践。

　　颅外实体瘤患者加入 GAIN/iCat2 以促进美国数据驱动的保险承保决策和检测指南的制定，并为在资源限制禁止获取、储存和运输新鲜冷冻组织和全面的临床环境中的分子检测实践提供信息测序数据的生成、分析和存储。

　　GAIN/iCat2 是一项在 12 个机构进行的前瞻性观察性队列研究。在 345 名患者的分析人群中，诊断时的中位年龄为 12 岁(范围，0-27.5);298 名患者 (86%) 有 1 项或多项可能对护理产生影响的改变。具有诊断、预后或治疗意义的基因组改变分别出现在 61%、16% 和 65% 的患者中。

　　返回结果后，对护理的影响包括 17 名具有明确诊断分类的患者和 240 名具有分子肿瘤分析结果的患者，该结果可用于选择与已识别改变相匹配的分子靶向治疗。在接受与已确定的改变相匹配的分子靶向治疗的 29 名患者中，24% 有客观反应或经历了持久的临床获益;除了 1 名患者外，所有患者都接受了与基因融合相匹配的靶向治疗。在 209 名患者中发现的诊断变异中，77% 是基因融合。