40年来重大突破！美欧审查新型TCR疗法tebentafusp：治疗葡萄膜黑色素瘤(UM)疗效击败Keytruda/Yervoy

2021年08月25日讯 /生物谷BIOON/ --Immunocore开创了一类新型T细胞受体（TCR）双特异性免疫疗法的开发，用于治疗包括癌症、感染性疾病和自身免疫性疾病在内的多种疾病。近日，该公司宣布，美国和欧盟监管机构均已受理了在研TCR疗法tebentafusp（IMCgp100）治疗HLA-A*02:01阳性转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者的申请。

具体而言，美国食品和药物管理局（FDA）已受理了tebentafusp的生物制品许可申请（BLA），并授予了优先审查，《处方药用户收费法》（PDUFA）目标行动日期为2022年2月23日。BLA将在实时肿瘤学审查（RTOR）试点项目下进行审查。欧洲药品管理局（EMA）已受理了tebentafusp的营销授权申请（MAA），将通过加速评估程序进行审查。

转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）是一种高度侵袭性疾病，生存率很低，目前尚无有效的标准疗法。mUM患者预后很差，几十年来情况没有明显改变。如果获得批准，tebentafusp将成为40年来治疗mUM方面第一个显著改善总生存期（OS）的新疗法。

tebentafusp是一种新型双特异性蛋白，由可溶性TCR与抗CD3免疫效应器结构域融合而成。tebentafusp被设计成专门靶向gp100，这是一种在黑色素细胞和黑色素瘤中表达的谱系抗原。tebentafusp是使用Immucore公司ImmTAC技术平台开发的第一个分子，旨在重新定向和激活T细胞以识别和杀死肿瘤细胞。之前，tebentafusp已被美国FDA授予治疗转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）的突破性药物资格（BTD）、快速通道资格（FTD）和孤儿药资格（ODD），并在英国早期获药计划（EAMS）下被授予突破性创新药资格（PIM）。

葡萄膜黑色素瘤（图片来源：springernature.com）

tebentafusp的监管文件，基于随机3期IMCgp100-202临床试验（NCT03070392）的强劲疗效数据。该试验在先前未接受治疗的（初治）mUM患者中开展，评估了tebentafusp作为单药疗法的疗效和安全性。共378例患者按2:1的比例随机分配至tebentafusp（研究组）或研究者选定的治疗选择（对照组）。该研究中，研究者选定的治疗方案包括：达卡巴嗪，抗CTLA-4疗法Yervoy（ipilimumab，易普利姆玛)，抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）。研究的主要终点是总生存期（OS）。

在最终的试验分析中，研究达到了主要疗效终点：与研究者选定的治疗方案（82%为Keytruda，12%为Yervoy，6%为达卡巴嗪）相比，tebentafusp单药治疗在临床和统计学上表现出显著的生存优势：显著延长了总生存期（OS）、将死亡风险降低了49%（HR=0.51[95%CI:0.37-0.71]；p＜0.0001）。tebentafusp治疗组1年总生存率为73.2%，而研究者选定方案组为58.5%。此外，与研究者选定的方案相比，tebentafusp治疗将疾病进展或死亡风险（PFS）显著降低了27%（HR=0.73）。该研究中，与治疗相关的不良事件是可控的，并与提议的作用机制一致。

值得一提的是，这是针对任何TCR疗法获得阳性结果的首个3期临床试验，也是任何双特异性疗法在实体瘤中的首个阳性3期临床试验。tebentafusp是第一个被证实能显著改善mUM患者总生存期的疗法，有潜力在治疗mUM方面提供意义的治疗差异。

tebentafusp治疗mUM 2期和3期临床数据（点击图片，查看大图）

Immunocore公司的核心技术是ImmTAC（抗肿瘤免疫激动单克隆T细胞受体），这是一种新型的双特异性生物大分子，由工程化改造的T细胞受体（TCR）以及抗CD3的scFv组成，其中：改造后的TCR能以显著提高的亲和力（比抗原抗体亲和力高出9倍）特异性识别并结合肿瘤细胞表面的抗原肽-人类白细胞抗原复合物（pHLA），抗CD30的scFv则能够吸引、招募T细胞至肿瘤细胞周围并激活T细胞发挥肿瘤杀伤作用。

ImmTAC旨在通过结合TCR系统和抗CD3效应器功能来激活对癌细胞的高效特异性T细胞反应，从而克服其他免疫肿瘤学药物的局限性。凭借ImmTAC技术，Immunocore公司已与包括罗氏、葛兰素史克、礼来、阿斯利康在内的多家制药巨头达成了广泛的免疫肿瘤学合作。

ImmTAX分子结构特点（点击图片，查看大图）

tebentafusp是临床推进最快的一种ImmTAC，旨在特异性靶向黑色素瘤相关抗原gp100并使T细胞直接针对癌细胞产生强效和特异性反应。目前，tebentafusp治疗葡萄膜黑色素瘤（UM）已处于3期临床。

葡萄膜黑色素瘤（UM）是一种侵袭性黑色素瘤，起源于眼睛葡萄膜区的黑色素细胞。自20世纪70年代以来，UM的存活率基本保持不变，转移性UM的疾病负担最大。目前，对于转移性UM尚无被证明的治疗标准；此外，包括检查点抑制剂在内的各种疗法，在没有明确证据表明对该类患者群体有益的情况下被使用。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Immunocore Announces that U.S. Food and Drug Administration and European Medicines Agency accept Biologics License Application and Marketing Authorization Application for Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma