Nature重磅：一文揭示1336个PROTAC靶点

PROTAC，全称为Proteolysis-Targeting Chimeras，即蛋白水解靶向嵌合体，是一种不同于抗体和传统小分子抑制剂的新兴药物类型。

PROTAC分子由3部分组成：靶蛋白binder、linker以及E3泛素连接酶binder。也就是说，PROTAC的一端与靶蛋白结合，另一端与E3泛素连接酶结合。而E3泛素连接酶可通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后，细胞的蛋白粉碎机（即，蛋白酶体）会识别和降解被标记的靶蛋白。基于这种作用机制，PROTAC分子也被称为蛋白降解剂。

自2008年耶鲁大学的Craig Crews教授团队报道了首个小分子PROTAC以来，这一领域飞速发展。经过10多年的积累，科学界和产业界已经开发出上千种PROTAC分子。目前，靶向AR、ER、BTK、IKZF1/3、BRD9、Bcl-xl 、IRAK4等靶点的PROTAC分子已进入临床开发阶段（最快的项目处于I/II期临床），适应证包括去势抵抗前列腺癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、特应性皮炎、雄激素性脱发、痤疮等。

PROTAC技术最大的优势之一是能够使靶点从“无成药性”变成“有成药性”。传统的小分子抑制剂需要与靶蛋白有很强的结合，通常是与活性位点结合，然而，据估计，人类细胞中80%的蛋白缺乏这样的位点。由于PROTAC只需要与目标蛋白弱结合就可以特异性地“标记”它，因此，目前蛋白质组中~80%不可成药的蛋白可能都能够用PROTAC技术来解决。

7月20日，最新发表在Nature Reviews Drug Discovery杂志上的一篇Perspective中，来自英国的一个科学家团队提出了一个系统的方法来评估蛋白质靶点的可PROTAC性（PROTACtability）。利用这一方法，他们鉴定出了1 067种尚未在文献中被报道的PROTAC靶点，这为基于PROTAC的药物研发提供了潜在的新机会。

具体来说，为了便于广泛的全基因组分析，研究人员将靶点划分为4个类别：1）clinical precedence、2）literature precedence、3）discovery opportunity、4）incomplete evidence。

——clinical precedence类靶点，即靶向该靶点的PROTAC已经进入了临床开发阶段；literature precedence类靶点，即靶向该靶点的PROTAC已有文献报道。

——discovery opportunity类靶点，即被认定为具有开发机会的PROTAC靶点，这类靶点需要满足以下条件：

1）it is in at least one of the ubiquitylation buckets；

2）it has half-life data；

3）a small-molecule binder is reported in ChEMBL；

4）the PROTAC location score has high or medium confidence for a good or a grey location(location score of 1， 2， 3 or 4).

——剩余的靶点被归为证据不完全类靶点（incomplete evidence）。

利用这一分类规则，科学家们评估了 19 498个蛋白，鉴定出了1 067个具有开发机会的PROTAC靶点，265个文献报道过的PROTAC靶点以及4个进入临床开发阶段的PROTAC靶点，即，总计1 336个可PROTAC（PROTACtable）的靶点。

研究人员指出，这项分析首次提供了潜在PROTACtable基因组的评估，他们期待，PROTACtable基因组或可降解的基因组（degradable genome）在不久的将来会有重大的进化。(生物谷Bioon.com）