中国胆管癌(CCA)靶向药！信达生物强效FGFR激酶抑制剂pemigatinib上市申请获国家药监局受理!

胆管癌-cholangiocarcinoma

2021年07月10日讯 /生物谷BIOON/ --信达生物制药（Innovent Biologics）近日宣布，国家药品监督管理局（NMPA）已经正式受理成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1/2/3抑制剂pemigatinib片（商品名：达伯坦，英文商标：Pemazyre）的新药上市申请（NDA）：用于治疗既往至少接受过一种系统性治疗、且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者。

pemigatinib是一种选择性FGFR受体酪氨酸激酶抑制剂，由Incyte与信达生物共同开发，信达生物负责大中华区（大陆、香港、澳门、台湾）的商业化。2021年6月21日， pemigatinib在台湾市场获批（商品名：达伯坦®），这是信达生物获批的第一款小分子药产品。

pemigatinib NDA提交是基于一项2期开放性、单臂、多中心研究（CIBI375A201，NCT04256980）的结果。该研究在既往接受过至少一线系统治疗失败的、伴FGFR2融合或重排的、手术不可切除的局部晚期、复发性或转移性胆管癌受试者中开展，评估了pemigatinib的疗效和安全性。该研究是在国外开展的FIGHT-202研究（INCB 54828-202, NCT02924376）的桥接试验。2项研究的主要终点均为基于独立影像委员会（IRRC）根据实体瘤评价标准V1.1评价的客观缓解率（ORR）。

FIGHT-202研究中共入组了108例胆管癌患者，接受pemigatinib 13.5mg口服治疗。结果显示，pemigatinib治疗显示出持久的肿瘤缓解。基于IRRC评估确认的ORR为37%（n=40；95%CI:27.9%,46.9%），包括4例完全缓解（CR=3.7%）和36例部分缓解（PR=33.3%），中位缓解持续时间（DOR）为8.1个月（95%CI:5.7,13.1）、中位无进展生存期（PFS）为7.0个月（95%CI:6.1,10.5）、中位总生存期（OS）达17.5个月（95%CI:14.4,22.9）。共有147例受试者被纳入安全性分析，结果显示pemigatinib具有良好的耐受性，最常见的不良反应为高磷酸血症，发生率为58.5%。CIBI375A201研究作为FIGHT-202研究的国内桥接部分，已达到预先定义的和中国监管机构沟通的主要研究终点。

Pemazyre-pemigatinib（FGFR抑制剂，图片来源：medchemexpress.cn）

胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，按所发生的部位可分为肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA）两大类。近年来胆管癌的发病率逐年升高，手术是唯一具有治愈潜力的治疗方式。但是大部分胆管癌患者在初诊时即为不可切除性肿瘤或存在转移，失去了手术根治的机会。对于不可切除、存在转移的或手术后复发的胆管癌患者，一线标准治疗为顺铂联合吉西他滨，其疗效差强人意，总生存期小于1年。

FGFR基因变异存在于多种类型的人类肿瘤中，主要通过FGFR基因扩增、突变、染色体易位以及配体依赖性活化引起的FGFR信号异常。成纤维细胞生长因子受体信号通过促进肿瘤细胞增殖、存活、迁移和血管生成来促进恶性肿瘤的发展。包括pemigatinib在内的选择性FGFR抑制剂的早期临床研究结果显示，该类药物具有可耐受的安全性，在存在FGF/FGFR变异受试者中具有临床获益的初步迹象。

pemigatinib是一种针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂。Pemazyre（pemigatinib）于2020年4月获得美国批准、于2021年3月获得日本和欧盟批准。值得一提的是，Pemazyre是美国、日本、欧盟批准的第一款针对胆管癌的靶向疗法，该药可通过阻断肿瘤细胞中的FGFR2来阻止肿瘤细胞的生长和扩散。由于胆管癌是一种医疗需求严重未满足的毁灭性癌症，Pemazyre之前已被授予了孤儿药资格、突破性药物资格、优先审查资格、加速评估。

Truseltiq-infigratinib分子结构式（图片来源：selleck.cn）

胆管癌新药方面，2021年5月，美国FDA加速批准另一款FGFR激酶抑制剂Truseltiq（infigratinib），用于治疗先前接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌（CCA）患者。Truseltiq是一种口服、ATP竞争性、选择性FGFR酪氨酸激酶抑制剂。

2期临床结果显示，先前接受过至少一种疗法的晚期CCA患者中，Truseltiq治疗的客观缓解率（ORR）为23%（95%CI:16-32%）、中位缓解持续时间（DoR）5.0个月（95%CI:3.7-9.3个月）。

在大中华区，联拓生物（LianBio）根据2020年8月与BridgeBio建立的战略联盟，获得了infigratinib的肿瘤学授权许可，并负责该药物在大中华区（中国大陆、香港、澳门）的临床开发、注册申请和未来的商业运营。

derazantinib-futibatinib（图片来源：Wikipedia & macklin.cn）

此外，仑胜医药也正在开发一款口服泛FGFR抑制剂derazantinib。在针对含有FGFR2基因融合的肝内胆管癌（iCCA）患者的1/2期临床研究中，derazantinib治疗的客观缓解率（ORR）为21%（比标准化疗高近3倍）、疾病控制率（DCR）为74.8%、中位无进展生存期（PFS）为7.8个月。目前，仑胜医药合作伙伴Basilea正在针对美国和欧洲含有FGFR2融合基因的二线iCCA患者进行一项类似的全球注册研究。

今年5月，大鹏制药公布了共价FGFR抑制剂futibatinib一项2期临床研究的结果：在携带FGFR2基因重排（包括基因融合）、接受过至少一种疗法治疗失败的局部晚期或转移性肝内胆管癌（iCCA）患者中，futibatinib治疗的客观缓解率（ORR）达到了41.7%。次要终点方面，缓解持久，中位缓解持续时间（DOR）为9.7个月，72%的缓解时间≥6个月，疾病控制率（DCR）为82.5%。中位无进展生存期（PFS）为9.0个月、中位总生存期（OS）为21.7个月，72%的患者在12个月时存活。（生物谷Bioon.com）

原文出处：信达生物、联拓生物、仑胜医药、大鹏制药、生物谷