Mol Cell：RNA结合蛋白或有望成为治疗三阴性乳腺癌的潜在药物靶点！

2021年7月7日 讯 /生物谷BIOON/ --RNA结合蛋白（RBPs，RNA-binding proteins）是转录后基因表达的关键调节子，而异常的RBP-RNA相互作用能够促进癌症进展。在癌症研究中，研究人员的共同目标就是找到关于癌细胞的某些东西，即能驱动癌细胞生存能力的特殊分子，从而帮助确定是否利用药物来抑制该分子就能实现对肿瘤生长的抑制，甚至更好的是，这类分子在健康细胞中并不存在，因此健康细胞就不会受新疗法的影响。如今研究人员在这方面已经取得了大量进展，即他们开发出了分子靶向性癌症疗法，某些当前的癌症疗法就能抑制过度活跃的酶类，从而就会使得细胞增殖、扩散以及生存超过其正常水平。目前研究人员面临的挑战就是很多已知的癌症驱动分子都是“无成药性”的，这就意味着其类型、形状或位置会抑制药物与其进行结合。

图片来源：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(21)00493-7

近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cell上题为“Inhibition of YTHDF2 triggers proteotoxic cell death in MYC-driven breast cancer”的研究报告中，来自加州大学圣地亚哥分校医学院等机构的科学家们通过研究深入探索了RNA结合蛋白的治疗潜能，RNA结合蛋白是一种相对并未开发的癌症驱动分子；当DNA被转录成为RNA后，这些蛋白质就会提供一种额外的细胞控制层，这就能够确定哪些RNA副本会被翻译成为其它蛋白质，以及哪些RNA不会被翻译。这就好像许多能够管理细胞生长的分子系统一样，RNA结合蛋白在发生故障时就会促进肿瘤的发展。文章中，研究人员在人类细胞和小鼠模型中发现，RNA结合蛋白嗲表了一类新型的癌症药物靶点，包括三阴性乳腺癌，其是一种难以治疗的乳腺癌，因为其缺乏大部分其它的分子药物靶点。

其中一种RNA结合蛋白尤其引人注意，即YTHDF2，当研究人员从移植到小鼠体内的人类三阴性乳腺癌肿瘤中移除YTHDF2后，肿瘤的体积就会缩小大约10倍。研究者Gene Yeo教授说道，我们非常激动，RNA结合蛋白看起来可能是一类新的癌症药物靶点，我们并不确定在这种情况下其是多么容易地能用作药用，但如今我们已经建立了一种坚实的框架来开始对其探索。长期以来，研究人员一直在多种人类疾病中研究RNA结合蛋白所扮演的角色，比如，2016年研究人员就发现，一种此类蛋白质的突变或会通过扰乱关键的细胞信息系统从而诱发ALS。

为了开始探索RNA结合蛋白作为癌症药物的靶点，研究人员转向关注“合成致死性”，在这种一举两得的方法中，他们开始从人类乳腺细胞着手，使其过量产生另外异种已知的癌症驱动分子，并寻找这些细胞特有的其它易感性。研究者使用CRISPR基因编辑技术逐一地系统性沉默了这些癌细胞中的RNA结合蛋白，结果发现了57种RNA结合蛋白，当其被抑制时，就会杀死携带有已知高度活性癌症驱动子的癌细胞；这种合成致死性的方法好处在于，并不会产生癌症驱动分子的正常细胞应该不会受到疗法的影响，在这57种RNA结合蛋白中，YTHDF2似乎是最有希望的一种。最近研究人员还开发出了一种名为STAMP（Surveying Targets by APOBEC-Mediated Profiling，通过APOBEC所介导的分析调查靶标）技术来帮助他们测定以前基本上看不见的东西，即RNA结合蛋白如何与细胞内的RNA分子相互作用。

RBP CRISPR筛查识别出mRNA的衰退或能作为MYC驱动癌症的弱点。

图片来源：Jaclyn M. Einstein，et al. Molecular Cell (2021). DOI:10.1016/j.molcel.2021.06.014

本文中，研究人员利用STAMP技术详细分析了组成乳腺肿瘤的多种细胞在没有YTHDF2的情况下的行为是怎样的，该方法显示，YTHDF2缺失的癌细胞会通过压力所诱导的细胞凋亡而发生死亡，而这是细胞用于破坏自身的一种精心控制的机制；细胞凋亡，即机体关闭功能异常的细胞从而避免肿瘤发生，但这种机制或许并不总是奏效，通过移除YTHDF2，就能摄入再度激活细胞死亡信号。为了检测通过抑制YTHDF2来治疗癌症的安全性，研究人员通过对机体中每个细胞都缺失YTHDF2的小鼠进行工程化修饰，而并不仅仅是所移植的乳腺癌细胞；这些小鼠看起来完全正常，其机体中不仅没有肿瘤，体重和行为也并没有发生变化。

研究者表示，对这些健康的小鼠进行研究表明，我们或许期望通过靶向作用YTHDF2来发挥作用的潜在疗法的不良副作用较小。综上，本文研究结果指出，通过揭开YTHDF2在对抗MYC驱动的乳腺癌中mRNA合成的全面增加上扮演的关键角色，或许就能凸显出RBPs的治疗潜力。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Jaclyn M. Einstein，Mark Perelis，Isaac A. Chaim, et al. Inhibition of YTHDF2 triggers proteotoxic cell death in MYC-driven breast cancer, Molecular Cell (2021). DOI: 10.1016/j.molcel.2021.06.014