重要研究成果解读结直肠癌研究领域新成果！

近日，据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，世界范围内，直结肠癌成为仅次于肺癌的第三大常见癌症。全世界有超过193万人被新确诊为直结肠癌，占全球新确诊癌症人数的9.7%，相当于每10个新病例中就有1人是直结肠癌。

本文中，小编整理了多篇重要研究成果，解读近期科学家们在结直肠癌研究领域取得的新成果，分享给大家！

图片来源：CC0 Public Domain

【1】Cancer Discov：红肉摄入或会促进结直肠癌患者机体发生DNA损伤相关的遗传突变

doi：10.1158/2159-8290.CD-20-1656

如今研究人员发现多种风险因素与结直肠癌（CRC）发生有关，然而其在患者肿瘤发生中的直接诱变效应却并未阐明。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“Discovery and features of an alkylating signature in colorectal cancer”的研究报告中，来自达纳法伯癌症研究所等机构的科学家们通过研究发现，指示DNA损伤的基因突变或与高水平的红肉摄入以及结直肠癌患者较高的癌症相关死亡率直接相关。

研究者表示，如今我们已经知道，摄入加工肉类和红肉是结直肠癌发生的一种风险因素，2015年国际癌症研究机构宣布，加工肉类具有致癌作用，而且红肉可能会对人类致癌。临床前实验结果表明，红肉的摄入或会促进结肠中致癌化合物的形成，但却并未发现其与结直肠癌的发生存在直接分子关联性。目前缺少的证据是证明患者机体的结直肠癌存在特定的突变模式，而且这还归因于红肉的摄入。因此，识别出结肠细胞中促进癌症发生的分子改变不仅能够支持红肉在结直肠癌发生过程中所扮演的角色，而且还能提供证据来助力癌症的预防和治疗。

为了识别出与红肉摄入相关的遗传改变，研究人员对参与到三项全国性的前瞻性队列研究之一的900名结直肠癌患者进行研究，对来自其机体中匹配的正常和结直肠肿瘤组织进行了DNA测序分析，所有患者在诊断结直肠癌之前均提供了干预其饮食、生活方式和其它风险因素的相关信息。对DNA测序数据进行分析后，研究者在正常和癌变结肠组织中发现了多个突变特征，包括一种指示烷基化的特征，烷基化是一种DNA损伤形式，这种烷基化特征与患者诊断前加工和未加工红肉的摄入存在明显的关联；但与诊断前家禽或鱼类或其它生活方式因素之间却并无关联。红肉的摄入与本研究中识别出的任何其它突变特征并无关联。与此前将红肉摄入与远端结肠癌症发生率的研究结果一致的是，本文研究中，研究人员发现，远端结肠的正常和癌变组织相比来源于近端结肠的组织而言存在明显较高水平的烷基化损伤。

【2】Cell Death & Differ：BCL-XL是通过结直肠癌腺瘤到癌序列进展的关键

doi：10.1038/s41418-021-00816-w

避免凋亡是癌症的一个标志，这通常是通过上调抗凋亡BCL-2家族蛋白介导的。在结直肠癌(CRC)中，先前的工作强调了疾病阶段决定的不同的抗凋亡蛋白依赖。肠道干细胞(ISCs)在转化过程中需要BCL-2来实现腺瘤的生长和存活，而ISCs特异性的MCL1缺失会导致肠道稳态紊乱，最终导致肿瘤发生。然而，结肠癌干细胞(CSCs)不再需要BCL-2，而主要依赖BCL-XL生存。因此作者假设，随着疾病从正常发展到腺瘤再到癌，ISCs中抗凋亡蛋白依赖发生了转变。通过在结直肠癌进展的类器官模型中使用特定的BH3模拟物靶向抗凋亡蛋白，作者发现BCL-2仅在ISC转化过程中必不可少，而抑制MCL1并不影响腺瘤的生长。本研究为在结直肠癌治疗中合理使用BH3模拟药物提供了思路，尤其强调了BCL-XL靶向模拟药物在早期和晚期疾病中的治疗潜力。

肠道内稳态受增殖和凋亡之间的平衡紧密调控，隐窝底部的肠道干细胞(ISCs)驱动再生。这种平衡的破坏是结直肠癌(CRC)开始和发展过程中不可或缺的一步。与致癌转化相关的各种压力可以激活凋亡级联作为抗癌防御机制。因此，在包括CRC在内的几种肿瘤类型中，经常可以观察到凋亡机制的放松以允许不受控制的增殖。

【3】Neoplasia：组织微环境中的分子改变或会促进结直肠癌的发生

doi：10.1016/j.neo.2021.03.010

尽管科学家们对驱动结直肠癌发生所需的基因突变了解地很多，但对肿瘤发生的组织特异性选择性微环境的描述仍然较少；根据美国国家癌症研究所的数据显示，结直肠癌是美国第四大最常诊断的癌症类型，预计2021年将会有15万人罹患此类癌症，每年结直肠癌在美国都会引发大约5.3万人死亡，这就使得其成为了引发美国癌症患者死亡的第二大原因；更让人不安的是，全世界50岁以下人群早发性结直肠癌的发病率目前正处于上升趋势。

及早地诊断结直肠癌对于挽救患者的生命至关重要，近日，一篇发表在国际杂志Neoplasia上题为“Colonic epithelial adaptation to EGFR-independent growth induces chromosomal instability and is accelerated by prior injury”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了大肠组织上皮细胞分子水平上的特征，旨在阐明大肠中癌症发生的分子机理。医学博士Tatianna Larman表示，我们的目标是学习细胞所处的“上皮土壤”，细胞在其中会转化成为致癌的种子，从而就会不断增殖进展；而阐明上皮干细胞生境（微环境）中哪些环境会促进肿瘤形成以及获得癌症驱动突变（遗传序列发生改变从而促进细胞发生癌变），或能帮助研究人员在癌症出现之前识别清除这种癌变负担的新方法。

早期结直肠癌的风险评估与人体测量学、饮食、生活方式和药理风险因素相关。

图片来源：Alexi N Archambault, et al. JNCI Cancer Spectrum (2021). DOI: 10.1093/jncics/pkab029

【4】JNCI Cancer Spect：大量摄入红肉及教育水平较低或与早发性结直肠癌风险增加有关

doi：10.1093/jncics/pkab029

近些年来在很多国家，早发性（50岁之前人群）结直肠癌（CRC）的发病率不断增加，因此，阐明传统的结直肠癌风险因素在早发性结直肠癌发生过程中扮演着的关键角色就显得尤为重要了。近日，一篇发表在国际杂志JNCI Cancer Spectrum上题为“Nongenetic Determinants of Risk for Early-Onset Colorectal Cancer”的研究报告中，来自纽约大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，一些非遗传性因素或许也与50岁以下人群结直肠癌风险增加有关，包括较多的红肉摄入、较低的教育水平和大量饮酒等。

在美国，早发性结直肠癌的发生率从1992年至2013年几乎翻了一倍，即从每10万人中的8.6人增加到了13.1人；而且大部分的发生率增加都是由于患者机体直肠的早发性癌症，美国大约十分之一的结直肠癌的诊断都发生在50岁以下的人群中。研究者在美国、加拿大、澳大利亚和日本的研究中观察到，从20世纪60年代以来出生的人群中结直肠癌的发病率特别高；在同一时期，整个发展中国家中年轻人群的饮食发生了重大变化；这些变化包括水果、非土豆类蔬菜和富含钙质的乳制品摄入量的下降；而与此同时，其加工食物（比如肉类、披萨、通心粉和奶酪等）和软饮料的摄入量发生了增加，此外，美国人群的纤维、叶酸和钙质摄入量也抵御推荐水平。

【5】Acta Pharma Sinica B：靶向BMI-1介导的上皮间质转化抑制结直肠癌肝转移

doi：10.1016/j.apsb.2020.11.018

肝脏是结直肠癌最常见的转移部位，目前治疗结直肠癌肝转移尚无满意的方法。在这里，作者研究了多梳蛋白Bmi-1在CRCLM中的作用。免疫组织化学分析显示Bmi-1在肝转移瘤中表达上调，并与T4分期、浸润深度和右侧原发灶有关。在高转移的HCT116和LOVO细胞中，BMI-1的下调抑制了迁移/侵袭表型，并逆转了上皮间充质转化(EMT)，而在低转移的Ls174T和DLD1细胞中BMI-1的过表达增强了侵袭性和EMT。BMI-1在CRC细胞中的作用与AKT/GSK-3b通路上调snail相关。此外，在实验性肝转移小鼠模型中，在HCT116和LOVO细胞中敲除Bmi-1可以减少CRCLM。同时，Bmi-1在Ls174T和DLD1中的过表达显著增加了CRCLM。此外，丁酸钠，一种组蛋白去乙酰化酶和BMI-1抑制剂，可以减少免疫缺陷小鼠的HCT116和LOVO肝转移。该研究结果提示Bmi-1是CRCLM的主要调节因子，为CRCLM的治疗提供了一个有效的分子靶点。

结直肠癌是男性和女性第三大常见癌症，也是世界上第二大癌症死亡原因。转移性或复发性疾病是结直肠癌患者最常见的死亡原因。肝脏在结直肠癌患者的生存中起着关键作用，通常也是唯一的转移部位。大约14%-35%的结直肠癌患者在确诊时出现肝转移，70%的结直肠癌患者在疾病过程中会发生肝转移。未经治疗的结直肠癌肝转移患者的中位生存期为5-12个月。尽管对大肠癌进展的生物学进行了广泛的研究，但CRCLM涉及的分子机制还没有得到很好的描述。因此，在CRCLM中寻找新的关键分子对于开发和优化抗癌治疗具有重要意义。

【6】Microbiome：一种人工合成的益生菌可治疗结直肠癌

doi：10.1186/s40168-021-01071-4

成功的化学预防或化疗是通过在癌变初期有针对性地向恶性肿瘤输送预防性药物或治疗剂来实现的。细菌可以用作抗癌剂，但利用减毒的病原菌的努力存在毒性或感染的风险。乳酸菌可以安全食用，而且通常对健康有好处，这使它们成为运送抗癌药物的活载体的理想候选者。在本研究中作者的工作表明，由戊糖假单胞菌和P8治疗蛋白组成的有效和稳定的合成益生菌可以减少结直肠癌并有助于再活菌，以及基于细胞的设计生物药物在治疗结直肠癌和改善受损微生物区系方面的有效性和可行性。

癌症是人类死亡的主要原因，全球负担正在上升。癌症治疗包括手术、化疗、放射治疗和靶向治疗。在化疗中，天然的、合成的或生物的物质被用作抑制或防止癌症进展的治疗方法。然而，大多数化疗药物针对的是快速分裂的细胞，这不仅包括癌症，还包括骨髓或毛囊作为非靶点效应。此外，耐药性降低了化疗的效果，是即使成功康复也会导致高复发率的原因。靶向治疗通常使用特异度更高、毒性更小、很少引起副作用的生物药物；然而，在实践中，选择性往往是不够的。

细菌可以用来治疗癌症，它们作为抗癌剂的认识可以追溯到一个多世纪以前。像梭状芽胞杆菌、李斯特氏菌或沙门氏菌等潜在有害或致病的菌株，无论是自然的、突变的，还是转基因的，都被用于癌症治疗，因为它们能够在缺氧条件下定植实体肿瘤，并导致肿瘤缩小。虽然已经努力利用减毒细菌，但毒性或感染的风险阻碍了它们的临床应用。乳酸菌(Lab)，如乳杆菌、乳球菌、明串珠菌或儿球菌，通常被认为是安全且对宿主健康有益的，是细菌治疗的理想对象。此外，它们还可以用作运送抗癌药物的活载体。

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【7】PNAS：新型病原体是如何诱发结直肠癌发生的？

doi：10.1073/pnas.2025830118

日前，一篇发表在国际杂志PNAS上题为“Analysis of chronic inflammatory lesions of the colon for BMMF Rep antigen expression and CD68 macrophage interactions”的研究报告中，来自德国癌症研究中心等机构的科学家们通过研究在乳制品和牛血清中发现了一种名为BMMFs(Bovine Meat and Milk Factors，牛肉和牛奶因子)的新型感染因子，其或在结直肠癌发生过程中扮演关键角色；研究人员在结直肠癌患者机体中靠近肿瘤的位点检测到了这种新型病原体，而且研究结果表明，BMMFs能够诱发局部慢性炎症，其或会通过活性氧分子引起突变从而长期促进癌症发生，相比无肿瘤个体机体的肠组织而言，恶性肠肿瘤附近的BMMFs和炎性标志物明显更容易被频繁检测到。

几年前，研究人员Ethel-Michele de Villiers等人在乳制品和牛血清中发现了一种新形式的传染性因子，其是一种环状的DNA元件，与某些细菌质粒的序列存在较大的相似性，遂研究人员将其命名为牛肉和牛奶因子（BMMFs），因其起源于牛产品中。在验证假设的同时，研究人员还追踪了这些传染性因子，基于流行病学的观察，诺奖得主zur Hausen曾推测，摄入牛肉或乳制品或与结直肠癌的发生存在一定的关联，他表示，在我们看来，一种从欧洲家牛传播给人类的传染性因子或与人类结直肠癌的发生有关。

【8】PNAS：普乐沙福有望治疗胰腺癌和结直肠癌

doi：10.1073/pnas.2013644117

癌症免疫疗法使得患者的免疫系统有能力消灭肿瘤，正在给癌症治疗带来革命性的变化。许多患者对这类免疫疗法反应良好，有时会出现持久的缓解。但有些癌症仍然难以用免疫疗法来治疗，扩大这种方法的影响是一个高度优先事项。

在一项新的研究中，美国冷泉港实验室的Tobias Janowitz和Douglas Fearon领导的一个研究团队与英国剑桥大学癌症研究所的Duncan Jodrell一起报告了一种药物的临床试验，这种药物可以在通常对免疫疗法没有反应的癌症患者体内的肿瘤中诱导出综合免疫反应。这些研究人员希望这种潜在的药物治疗可能会使得这类肿瘤对免疫检查点抑制剂更有反应。相关研究结果近期发表在PNAS期刊上， 论文标题为“CXCR4 inhibition in human pancreatic and colorectal cancers induces an integrated immune response”。

免疫检查点抑制剂可以激活免疫系统，使得它能够自由地寻找和消灭癌细胞。但它们一般对基因突变程度较低的癌细胞没有效果。Janowitz说，“这类肿瘤通常对免疫系统来说是不可见的，而且目前可用的治疗方法似乎也对这些肿瘤无效。我们有理由相信，这是因为它们可以参与一种让大多数免疫细胞远离癌细胞巢穴的免疫抑制途径。”

图片来源：Nature Cancer

【9】Nature子刊：肠道微生物穿过破损肠道壁造成结直肠癌！

doi：10.1038/s43018-020-0070-2

来自比利时佛兰德斯生物技术研究院VIB-UGent炎症研究中心和根特大学的研究小组进行的一项合作研究揭示了导致结直肠癌的一种新机制。研究人员发现，Zeb2蛋白的异常表达会影响肠壁或'上皮'的完整性。"正常情况下，这种上皮细胞起到屏障的作用，防止肠道微生物渗透。"Zeb2破坏了这一屏障，并允许渗透细菌引起炎症，从而导致癌症进展。重要的是，科学家证明了控制免疫系统或去除微生物群可以防止癌症的发展。这些发现可能会带来新的治疗方法，并发表在Nature Cancer杂志上。

结直肠癌是第三种最常见的癌症，第四种最致命的癌症。不幸的是，包括免疫疗法在内的抗癌疗法在结直肠癌中疗效相对较低。除了遗传因素，与西方生活方式相关的环境因素(如饮食、肥胖和久坐的生活方式)也会增加患结肠直肠癌的风险。这种疾病起源于肠道上的上皮细胞。随着时间的推移，这些"屏障"细胞积累突变并获得恶性特性。更好地理解负责结直肠癌发展的分子机制对于开发新的治疗方法来有效地对抗这一致命疾病是至关重要的。

由Geert van Loo教授、Lars Vereecke教授和Geert Berx教授组成的研究小组共同研究发现，Zeb2蛋白可能是导致结直肠癌的原因之一。他们发现这种蛋白在小鼠肠道上皮细胞中的异常表达可以诱发结直肠癌。Zeb2破坏肠道屏障的完整性，使细菌渗入组织并引发炎症反应。这导致了上皮细胞的异常增殖，最终导致恶性肠肿瘤的发展。重要的是，用广谱抗生素治疗小鼠以杀死肠道细菌，或者在完全无菌的条件下饲养小鼠，可以完全防止癌症的发展。

【10】Science子刊：我国科学家开发出针对ctDNA甲基化特征的机器学习算法来诊断结直肠癌

doi：10.1126/scitranslmed.aax7533

在一项新的研究中，来自中国中山大学肿瘤防治中心、广州优泽生物技术有限公司、华中科技大学同济医学院、上海市第一人民医院、四川大学、第四军医大学和澳门科技大学的研究人员使用了一种针对癌症甲基化特征的机器学习算法来诊断结直肠癌。相关研究结果发表在2020年1月1日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Circulating tumor DNA methylation profiles enable early diagnosis， prognosis prediction， and screening for colorectal cancer”。在这篇论文中，他们描述了他们诊断和预测结直肠癌的新方法以及它的效果如何。

当前，检测结直肠癌的金标准是结肠镜检查---不幸的是，这种方法是侵入式的，这会让患者感到不舒服和尴尬。鉴于此，许多人放弃了测试，可悲的是，其中的一些人患上了结直肠癌，但长时间未被发现。拒绝检测是有问题的，这是因为结直肠癌是全球第三大致命癌症。科学家们意识到了这个问题，并继续寻找其他方法来检测这种疾病。一个有前景的研究领域涉及在血液中寻找这种疾病的标志物，这种方法的侵入性要小得多。不幸的是，这样的测试仍然不如结肠镜检查有效。在这项新的研究中，这些研究人员研究了组合使用两种诊断工具来提高准确性的可能性。（生物谷Bioon.com）

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