Nat Immunol：滤泡调节性T细胞或能抑制癌症患者接受抗PD-1疗法所带来的治疗益处

抗PD-1癌症免疫疗法能增强机体的抗癌T细胞功能，但在很多患者中，抑制性的Tfr细胞则会让

这一进程戛然而止。

图片来源： La Jolla Institute for Immunology

2021年6月29日 讯 /生物谷BIOON/ --免疫检查点阻断（ICB，Immune-checkpoint blockade）在增强抗肿瘤免疫力方面如今已经展现出了显著的临床成功，然而，其细胞靶点的广度和具体的作用方式仍然难以确定。近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“Intratumoral follicular regulatory T cells curtail anti-PD-1 treatment efficacy”的研究报告中，来自La Jolla免疫学研究所等机构的科学家们通过研究解释了为何许多癌症患者对抗PD-1癌症免疫疗法（检查点抑制剂）没有反应。

研究者表示，这些患者机体的肿瘤可能携带了大量的滤泡调节性T细胞（Tfr cells），在健康人群中，Tfr细胞的重要工作就是阻断混乱的T细胞核自身抗体攻击自身的组织；但在癌症患者中，Tfr细胞则会极大地降低机体杀灭癌细胞的能力。抗PD-1癌症免疫疗法能增强机体的抗癌T细胞的功能，但在很多患者机体中，抑制性的Tfr细胞则会使得这一进展陷入停滞状态。

随着对肿瘤内部情况有了这一新的认识，研究人员相信，首先利用药物来剔除Tfr细胞从而来治疗这些患者，这或许就会使其机体对随后的PD-1疗法产生一定的反应，并能提高总体的生存率。医学博士Christian H. Ottensmeier表示，我们的研究数据为能够改善癌症治疗指明了一定的方向。

抗PD-1癌症免疫疗法能通过增强机体制造更多抗癌T细胞的能力来发挥作用，本文研究中，研究人员将抗PD-1疗法比喻为在机体免疫反应加速器上踩了一脚。不幸的是，并未所有的患者都会对这些免疫疗法产生反应，科学家们发现，抗PD-1疗法实际上会让一小部分患者的治疗效果更加糟糕；最新研究表明，Tfr细胞在一些患者机体中功能发挥失常或许是因为抗PD-1疗法在这些患者机体中无法发挥作用。Tfr细胞大约在10年前被科学家们发现，从那时开始，研究人员就发现，Tfr细胞能帮助控制机体B细胞的反应强度和能力；但其在癌症中所扮演的关键角色，研究人员便不得而知了。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41590-021-00958-6

这项最新研究中，研究人员观察了来自6种不同类型癌症患者的组织样本，包括肝癌、黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、头颈癌和乳腺癌；研究人员利用单细胞RNA测序技术来检测这些肿瘤中Tfr细胞的存在情况。结果发现，对抗PD-1疗法耐受的肿瘤或许拥有大量的Tfr细胞，Tfr细胞要比正常调节性T细胞更具抑制性，而且其在肿瘤组织中停留的时间更长。更加糟糕的是，Tfr细胞实际上会被抗PD-1疗法所激活。

研究者Vijayanand表示，当机体中存在大量这些抑制性细胞时，抗PD-1疗法或许就是有害的，免疫系统并没有得到这种疗法治疗所带来的提升。幸运的是，科学家们能利用工具来对抗Tfr细胞，诸如抗CTLA-4癌症免疫疗法则能剔除机体中的Tfr细胞储存库；而且这项最新研究结果也发现，携带高水平Tfr细胞的患者或许会从连续的治疗中获益，临床医生会从CTLA-4治疗开始，随后转到抗PD-1疗法中，然而这种方法还需要在临床试验中得到进一步证实。对黑色素瘤病例的仔细观察增加了进一步的研究证据，即选择性的连续免疫疗法或许就是能帮助肿瘤中携带大量Tfr细胞的癌症患者的最佳方法。

当对271名黑色素瘤患者进行回顾性研究后，研究人员发现，相比利用抗PD-1疗法或抗CTLA-4疗法（或同时使用两种疗法）治疗的患者而言，利用抗CTLA-4疗法治疗后，再利用抗PD-1疗法治疗往往会明显增加患者的总体生存率。研究者解释道，由于病人的病史和当时使用的药物，这类回顾性研究或许会存在一定的偏差，但本文研究发现了一个重要的迹象，结果表明，研究人员或许正在朝着更好的方向努力来帮助改善患者的生存。下一步研究人员计划建立一个随机的临床试验，即在给予抗PD-1疗法之前先剔除癌症患者机体中的Tfr细胞，研究人员提醒道，如果将其它类型的调节性T细胞都剔除掉的话，那么这些耗竭的细胞就可能会导致副作用的产生。如果将这些细胞拿出来就可能会移除免疫阻滞，而这对于机体健康是非常必要的。

目前研究人员正在考虑除了抗CTLA-4疗法外开发出新方法来剔除这一细胞群体，而且他们正在与英国癌症研究所的研究人员联合研究来开发针对这些细胞类型的靶向性疗法。此外，他们还正在寻找一种生物标志物，即可以像测试一样告诉临床医生既定的肿瘤中到底存在多少Tfr细胞。综上所述，本文研究结果表明，肿瘤内部的滤泡调节性T细胞或能抑制抗PD-1疗法给癌症患者带来的治疗效果。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Eschweiler, S., Clarke, J., Ramírez-Suástegui, C. et al. Intratumoral follicular regulatory T cells curtail anti-PD-1 treatment efficacy. Nat Immunol (2021). doi：10.1038/s41590-021-00958-6