国内首款MET抑制剂赛沃替尼获批，为非小细胞肺癌患者带来新选择

2021年6月23日，阿斯利康与和黄医药共同开发的沃瑞沙（赛沃替尼，savolitinib）已在中国获得有条件批准，用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。此前，赛沃替尼的新药上市申请获中国国家药品监督管理局（“国家药监局”）纳入优先审评。此次获批标志着赛沃替尼这种强效、高选择性的口服MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在全球范围内首次通过注册审批。中国肺癌患者人数占到全世界肺癌患者总数的三分之一以上，而MET 14外显子跳变在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率约为2%-3%，这种突变是MET基因的一种靶向突变。1-3这种突变在肺肉瘤样癌（PSC）中较为常见（13%-22%），PSC是一种罕见的侵袭性NSCLC亚型，对传统化疗不敏感。与其他NSCLC亚型相比，肺肉瘤样癌患者预后较差，可选择的治疗方案有限。MET扩增或过表达是EGFR突变的转移性非小细胞肺癌患者使用EGFR-TKI治疗后获得性耐药的机制之一。中国国家药品监督管理局对于赛沃替尼的批准是基于一项在中国开展的II期单臂临床研究中取得的积极结果，入组患者为伴有此类突变的非小细胞肺癌患者，包括肺肉瘤样癌患者。根据独立审查评估的该临床研究主要终点客观缓解率（ORR）以及疾病控制率（DCR）结果显示，赛沃替尼表现出良好和持久的抗肿瘤活性。进一步的获批取决于在该患者群体中成功完成验证性研究。赛沃替尼是一种强效、高选择性的口服MET酪氨酸激酶抑制剂，在晚期实体瘤中表现出临床活性。它可阻断因突变（例如外显子14跳跃突变或其他点突变）或基因扩增而导致的MET受体酪氨酸激酶信号通路的异常激活。在这项单臂、开放标签的II期临床研究，该研究评估了赛沃替尼治疗接受既往疗法后疾病进展或无法接受化疗的伴有MET外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性PSC或其他非小细胞肺癌亚型中国患者的有效性和安全性。受试者基于体重使用赛沃替尼进行治疗，每天口服一次（600毫克/天，对于体重小于50kg的患者剂量为400毫克/天）。患者持续接受治疗直至疾病进展、患者死亡、出现无法耐受的毒性或停药。该研究在中国多个研究中心招募了70名患者。主要终点为ORR，关键次要终点为PFS、DoR和安全性评估。结果显示，中位随访时间为17.6个月，在所有使用赛沃替尼治疗的受试者中，ORR为42.9%（95% 置信区间[CI]31.1-55.3)，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月（95%  置信区间[CI] 4.2-9.6）。PFS在各亚组中具有临床意义，并且ORR结果与既往治疗或肿瘤组织情况无关，肿瘤组织亚型包括肺肉瘤样癌亚型患者（40.0%，95% 置信区间[CI] 21.1-61.3）和其他非小细胞肺癌亚型患者（44.4%，95%  置信区间[CI] 29.6-60.0）。整个研究人群的DCR 为 82.9%（95%  置信区间[CI] 72.0-90.8）。另外，赛沃替尼的安全性和耐受性特征与之前的研究结果一致，没有发现新的安全性问题。大多数不良反应均属于1-2级，并且可以通过调整剂量或者停用药物得到解决。3级及以上不良事件发生率为45.7%，治疗相关的严重不良事件发生率为24%。一例PSC患者因肿瘤溶解综合征而死亡。II期临床研究中的结果已在2020年5月举办的2020年美国临床肿瘤学会年会（ASCO20）线上会议上公布，并且于2021年 6月在《柳叶刀-呼吸病学》中发布。据悉，目前赛沃替尼正作为单药疗法或与其他药物的联合疗法，开发用于治疗多种肿瘤类型（包括肺癌，肾癌和胃癌）。阿斯利康全球执行副总裁、国际业务及中国总裁王磊先生表示：“本次赛沃替尼的获批将为MET基因突变的肺癌患者带来更高的治疗可及性和更优的生存质量。未来，阿斯利康将与和黄医药进一步携手探索赛沃替尼在其他类型肿瘤中的应用，不断拓展阿斯利康与本土企业在不同疾病领域的多管线合作。阿斯利康始终致力于与志同道合的伙伴携手并进，为了患者的健康而不懈努力。赛沃替尼作为中国唯一获批应用于此类患者的同类首个药物，它的获批体现了中国创新药物不断提升的研发水平，我们相信未来中国创新药将在全球范围内获得更多的新药上市申请，惠及全球患者。” 和黄医药首席执行官贺隽（Christian Hogg）先生表示：“今天我们非常高兴地宣布赛沃替尼在全球范围内的首个获批，这是和黄医药第三款获批的原创抗肿瘤药物。我们与阿斯利康于2011年底签署合作协议，中国本土生物医药公司和全球制药公司合作成为了该创新靶向肿瘤药物开发的重要推力。而此次获批正是这一长期联盟不懈坚持和科学独创性的实证。这只是一个开始，我们希望在将来为MET突变的肿瘤患者带来更多突破。”

上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任陆舜教授表示：“作为首个中国自主研发的MET抑制剂，我们欣喜地看到赛沃替尼在治疗MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌方面展现了出色的抗肿瘤活性，同时具有良好的耐受性。相信赛沃替尼的获批会使更多MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者获益于精准的靶向治疗。作为在全球范围内的首次获批，赛沃替尼不仅成功填补了国内MET抑制剂的空白，并且有望成为首个代表中国走向全球的肺癌靶向创新药物。”作为与和黄医药共同开展的全球联合开发项目的一部分， ORCHARD和SAVANNAH II期临床研究正在开展中，以评估赛沃替尼与奥希替尼及其他药物联合疗法用以解决非小细胞肺癌肿瘤耐药机制，通过联合用药提供更长的获益时间。研究还包括乳头状肾细胞癌、胃癌和胃食管连接部癌等其他MET驱动肿瘤的治疗。参考资料1. Vuong HG, et al. Clinicopathological implications of MET exon 14 mutations in non-small cell lung cancer – A systematic review and meta-analysis. Lung Cancer 2018; 123: 76–82.2. World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. Lung Fact Sheet. Available at https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf. Accessed June 2021.3. World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. Globocan China Fact Sheet 2020. Available at http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf. Accessed June 2021.4. Liu X, et al. Next-generation sequencing of pulmonary sarcomatoid carcinoma reveals high frequency of actionable MET gene mutations. J Clin Oncol 2016; 34: 794–802.5. LUNGevity Foundation. Types of Lung Cancer. Available at https://lungevity.org/for-patients-caregivers/lung-cancer-101/types-of-lung-cancer. Accessed May 2021.6. Cagle P, et al. Lung Cancer Biomarkers: Present Status and Future Developments. Archives Pathology Lab Med. 2013;137:1191-1198.7. Baldovini C, et al. Approaches to tumor classification in pulmonary sarcomatoid carcinoma. Lung Cancer (Auckl) 2019; 10: 131–49.8. Maneenil K, et al. Sarcomatoid carcinoma of the lung: the Mayo Clinic experience in 127 patients. Clin Lung Cancer 2018; 19: e323–e33.9. Martin LW, et al. Sarcomatoid carcinoma of the lung: a predictor of poor prognosis. Ann Thorac Surg 2007; 84: 973–80.10. Organ SL, et al. An overview of the c-MET signaling pathway. Ther Adv Med Oncol 2011; 3(1Suppl): S7–S19.11. Salgia R, et al. The promise of selective MET inhibitors in non-small cell lung cancer with MET exon 14 skipping. Cancer Treat Rev 2020; 87:102022