再添两大新适应症，PD-1单抗百泽安®用于治疗非鳞状非小细胞肺癌和肝癌在华获批

2021年6月23日，百济神州宣布其自主研发的PD-1单抗百泽安®（通用名：替雷利珠单抗注射液）再获两大新适应症，单药用于治疗至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）及联合培美曲塞和铂类化疗用于晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。随着两项新适应症的获批，百泽安®已斩获5项适应症。此前，百泽安®曾获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）和一线晚期鳞状NSCLC。据悉，百泽安®另外两项用于治疗二/三线局部晚期或转移性NSCLC、既往经治、局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤患者的新适应症上市申请也已被NMPA受理，目前正在审评中。 百济神州公司总裁吴晓滨博士表示：“随着今天的获批，百泽安®在中国已有五项获批适应症，覆盖肺癌、肝癌、膀胱癌以及淋巴瘤，正在成为这个全球人口最多的国家的一款举足轻重的肿瘤免疫药物。而仅仅一年半之前，百泽安®刚获得其首项批准，这一卓越成就的背后得益于百济神州全球整合的临床开发体系。我们希望通过公司以科学为导向的商业团队，以及与诺华达成的合作，帮助百泽安®在中国和全球范围内把握发展机遇，进一步惠及全球更多患者，提升创新优质抗肿瘤药物的可及性。”百济神州免疫肿瘤学首席医学官贲勇博士称：“我们很高兴地宣布，百泽安®继今年早前获批用于一线治疗鳞状NSCLC之后，现又获批用于晚期非鳞状NSCLC患者的一线治疗。同时，基于一项所有抗PD-1抗体药物在该适应症中开展的全球最大规模的单臂、关键期临床试验结果，百泽安®获批用于治疗二线或三线 HCC 患者。近期，我们  另外2项分别针对食管鳞癌和鼻咽癌的百泽安®关键临床研究也均取得了阳性结果。这些成绩的取得离不开公司雄厚的临床开发实力和团队兢兢业业的努力，更离不开参与试验的患者及家属和试验主要研究者的信任。”全面布局肺癌领域，百泽安®已获批用于两大常见肺癌类型肺癌是全球第二大常见癌症类型，也是癌症相关死亡的主要原因。在中国，肺癌发病率更是呈现持续增长的态势。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%，严重威胁人群健康，约70%的患者确诊时已是晚期，无法进行手术；在可以接受手术治疗的早期患者中也有相当比例会发生复发或远处转移。国内NSCLC患者中约70%为非鳞状NSCLC，其中近50%患者不携带EGFR、ALK等常见驱动基因突变，这部分晚期肺癌患者无法从靶向治疗中获益，存在大量未被满足的临床需求。此次百泽安®非鳞状NSCLC适应症的获批是基于RATIONALE 304研究的结果。RATIONALE 304是一项随机、开放性、多中心的3期临床试验，旨在评估百泽安®联合培美曲塞及铂类化疗药物（卡铂或顺铂），对比仅用培美曲塞与铂类化疗药物，用于治疗一线IIIB期或IV期非鳞状NSCLC患者。共有334例患者在中国入组了该试验，以2：1的随机比例接受了百泽安®（每三周200mg给药）联合化疗或是仅用化疗的治疗。研究证实了百泽安®联合化疗治疗一线IIIB期或IV期非鳞状NSCLC具有显著的临床获益。此次试验的牵头研究者、上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授表示：“NSCLC是肺癌中最常见的类型，由于起病隐匿，大多数患者确诊时已是晚期。RATIONALE 304研究结果显示，百泽安®联合培美曲塞及铂类化疗药物用于晚期非鳞状NSCLC患者的一线治疗，展示出了的无进展生存期具有临床意义的显著获益以及较高的缓解率，且耐受性良好。我相信此次获批将极大地满足NSCLC患者的一线治疗临床需求，同时也期待着总生存期的数据。”凭借在临床上的优异表现，百泽安®还陆续收获了国内权威指南的认可。2021年4月24日，《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南（2021版）》发布，百泽安®一举成为首个在晚期NSCLC一、二线免疫治疗中获得指南全面推荐的国内自主研发PD-1单抗，在晚期鳞状NSCLC一线治疗中，百泽安®更是成为首个获得Ⅰ级推荐的国内自主研发PD-1单抗。探索PD-1单抗攻克肝癌之路，百泽安®展现临床优势在中国，肝癌素有“癌中之王”之称，由于起病隐匿，早期诊断比较困难，大多数肝癌患者确诊时已是中晚期，同时合并有基础肝病，肿瘤进展迅速，治疗棘手。目前，中国肝癌患者的5年生存率仅约12%，患者生存期也在肝癌整体高发的东亚垫底，迫切需要更多、更好的药物改善肝癌患者的治疗。百泽安®此次获批是基于一项全球多中心的关键2期临床试验RATIONALE 208研究。该研究旨在评估百泽安®单药用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）患者的疗效和安全性。该研究入组了来自亚洲和欧洲的8个国家和地区的249例HCC患者，包括122例中国患者。所有入组患者中，二线患者占比55.4%，三线及后线患者占比44.6%，乙肝病史患者占51.4%，丙肝病史患者占14.5%。值得一提的是，虽然RATIONALE208研究入组患者基线水平差，病情复杂，恶性程度高，但仍然取得了良好的研究结果，中位无进展生存期（PFS）达2.7个月，中位总生存期（OS）达13.2个月，患者的客观缓解率（ORR）达13.3%，其中近80%的患者持续缓解时间超过一年。此外，RATIONALE 208 研究中展现出了百泽安®对于肝癌患者的深度缓解作用，有患者通过百泽安®的单药治疗达到了完全缓解（CR）。该项研究的中国牵头的主要研究者，复旦大学附属中山医院任正刚教授表示：“肝细胞癌是一种难治的原发性肝癌，多发于罹患慢性肝病的人群，譬如乙型肝炎或丙型肝炎。该项临床试验结果显示，百泽安®对晚期肝癌显示出较好的疗效及安全性，有望为中国二线或三线HCC患者带来远期的生存益处。”据了解，百泽安®目前在全球开展了35项临床试验，覆盖肺癌、肝癌、食管鳞癌、胃癌等多个癌种，凭借差异化的产品设计和目前优异的临床表现，百济神州正通过一系列单药及联合疗法的临床试验，加速拓展百泽安®在实体瘤与血液瘤上的适应症布局。2021年1月，百济神州与全球制药巨头诺华就百泽安®在海外多个国家的开发、生产以及商业化达成合作与授权协议，该项合作也创下目前国内单品种药物授权交易金额最高记录。随着百泽安®被纳入新版国家医保药品目录、百济神州广州生物药生产基地正式投入商业化生产，越来越多的国内患者将有望通过医保的惠民价，使用上这一款国际品质的抗癌新药。参考资料[1] Globocan 2020. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/900-world-fact-sheets.pdf.[2] Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011;61:69-90.[3] She J, Yang P, Hong Q, et al. Lung cancer in China: challenges and interventions. Chest 2013;143:1117-26.[4] American Cancer Society. https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/about/what-is.html[5]罗汶鑫, 李为民. 肺癌的表观遗传学研究进展及其临床意义[J]. 中国呼吸与危重监护杂志, 2018, 017(003):313-318.[6]许丽萍, 鲁晟, 郭璐,等. 鳞状非小细胞肺癌的病理特征和治疗药物研究进展[J]. 药学进展, 2016(11):23-30.[7]A multicenter survey of first-line treatment patterns and gene aberration test status of patients with unresectable Stage IIIB/IV nonsquamous non-small cell lung cancer in China (CTONG 1506)[J]. Bmc Cancer, 2017, 17(1):462.[8]. Zeng H, Chen W, Zheng R, et al. Changing cancer survival in China during 2003–15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries[J]. The Lancet Global Health, 2018, 6(5): e555-e567.[9] Yang J D, Hainaut P, Gores G J, et al. A global view of hepatocellular carcinoma: trends, risk, prevention and management[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2019, 16(10): 589-604.[10]Yingcai Feng, Yuan Hong, et al. The molecular binding mechanism of tislelizumab, an investigational anti-PD-1 antibody,is differentiated from pembrolizumab and nivolumab[11]Zhang T, et al. Cancer Immunol Immunother. 2018; 67(7): 1079–1090.[12]https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1651308/000104746916009740/a2227116zs-1a.htm