Nat Commun：重磅！科学家们开发出一种基于巨噬细胞的新型癌症免疫疗法 或有望为癌症治疗带来革命性变革！

2021年6月3日 讯 /生物谷BIOON/ --长期以来，放射疗法（RT，Radiation therapy）一直被认为是癌症疗法的支柱，尤其是针对实体瘤的治疗；然而当肿瘤已经形成且成熟时，放射疗法所诱导的肿瘤杀伤力却会严重受到限制。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Intratumoral SIRPα-deficient macrophages activate tumor antigen-specific cytotoxic T cells under radiotherapy”的研究报告中，来自乔治亚州立大学等机构的科学家们通过研究发现，一种新型的基于巨噬细胞的免疫疗法或能有效治疗一系列癌症，包括处于晚期阶段的癌症类型等。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-23442-z

研究人员所开发的新型疗法能利用巨噬细胞来发挥作用，巨噬细胞是一种参与检测并清除癌细胞和其它病原体的特殊白细胞；其同时也能激活T细胞从而攻击并破坏癌细胞；在正常情况下，这一系统能很好地限制异常细胞的生长，然而，对于处于癌细胞却非常棘手。巨噬细胞很容易受到癌细胞伪装成健康细胞的影响，因为癌细胞能利用正常细胞所依赖的躲避免疫监视和检测的机制，这些机制会深远地增加癌细胞生长且对传统疗法抵抗的能力。

这种新型免疫疗法能通过敲除信号调节蛋白α（SIRPα）来改变巨噬细胞的功能，SIRPα是一种特殊的受体，其主要的功能是防止巨噬细胞吞噬并破坏健康细胞。癌细胞通常会通过表达能区分其自身与正常细胞的CD47标志物来利用SIRPα；在动物研究中，研究人员发现，Sirpα缺失的巨噬细胞能通过诱发炎症并激活肿瘤特异性的T细胞来开启抵御癌症的强大免疫反应。

机体免疫系统的建立就是为了抵御入侵者和诸如癌症等异常的细胞生长，但癌症通常也会通过抑制并颠覆天然的免疫反应来让机体很难将癌细胞识别为异常的细胞；尽管能招募机体免疫系统来攻击癌细胞的免疫疗法在肿瘤治疗上带来了突破性的变革，但这种疗法仅对非常有限的癌症患者有效。研究者Liu表示，如今科学家们认识到，肿瘤特异性的T细胞是一种抵御癌症最好的武器，但免疫抑制往往会让其无法正常发挥作用；我们所开发的疗法就能像将军一样利用巨噬细胞来召唤T细胞士兵从而杀灭癌细胞。

本文研究结果表明，当与放疗一起被应用于肿瘤局部位点时，这种疗法非常有效，其并不会破坏大量健康细胞，为了在不伤害病人的情况下杀灭癌细胞，研究人员就需要将这种治疗效果局部化，于是他们开发了一种新方法，其能在最大限度减少全局性不良副作用的同时还能有效发挥作用。研究者发现，局部放疗能够治愈患有晚期肿瘤且SIRPα缺失小鼠的结直肠癌和两种类型胰腺癌；本文研究结果非常重要，因为结直肠癌和胰腺癌通常对疗法会产生耐受性且具有较高的死亡率。

研究中的小鼠会产生炎性免疫反应，而且在大多数情况下，肿瘤在辐射后就会立即停止生长；在4-12天内，携带小型和中型肿瘤的小鼠就会完全清除癌细胞，同时似乎还不会产生长期的不良副作用，而且在研究的其它时间里这些动物并不会产生产生肿瘤；一般而言，癌症被治愈的小鼠会表现出与健康小鼠相似的寿命，大约18个月左右。此外，这种方法还有效预防了放射疗法所产生的主要副作用，放疗倾向于驱动一种强大的伤口愈合反应，这或许就会导致癌细胞的重新生长，因为局部的免疫反应往往会被抑制从而促进放疗作用位点新组织的生长以及修复，然而，这一机制在放疗后SIRPα缺失的小鼠体内是不存在的。

研究人员指出，小鼠能够表现出对癌症的长效免疫力，而这或许是机体免疫反应足够强大从而能够控制整个机体肿瘤细胞的结果；即使给予治愈的小鼠注射新生的癌细胞，这些细胞不会形成肿瘤，这就表明，这些小鼠机体中获得了能够预防肿瘤复发的长久免疫力。研究者Kidder表示，我们之所以能获得如此高的治疗效果，是因为我们能直接利用巨噬细胞来动员机体内的其它细胞，而启动一种完美的抗肿瘤免疫反应，同时从肿瘤微环境中剔除免疫抑制因素（其它细胞和细胞因子）就会明显影响机体的免疫反应，将这种新型疗法与放疗结合来剔除SIRPα就能产生足够强大的免疫反应，从而从根本上治愈癌症。

局部放疗会消除Sirpα−/− 小鼠机体中晚期阶段的MC38肿瘤，但对野生型小鼠无影响。

Bian, Z., et al. Nat Commun 12, 3229 (2021). doi：10.1038/s41467-021-23442-z

本文研究结果表明，SIRPα或是肿瘤微环境中免疫力的主要控制子，其能指导放疗后机体的伤口愈合，增强机体的免疫抑制作用，并能赋予一定的疗法耐受性及促进癌症进展。然而，当SIRPα缺失时，宿主机体的抗肿瘤免疫反应就会被明显增强。这种新型疗法有望成为一种“泛癌症疗法”（pan-cancer therapy），也就意味着，其能被用来治疗一系列癌症类型，包括晚期转移性癌症等；本文研究为开发Sirpα阴性的基于巨噬细胞的疗法提供了强大的证据。目前这种细胞疗法已经针对整个NCI-60癌症检测盘进行了测试，该检测盘由高达60多种不同的人类肿瘤细胞系组成，比如白血病、黑色素瘤、肺癌、脑癌、卵巢癌等；研究结果表明，这种细胞疗法非常有效，目前研究人员正在向FDA申请批准该疗法，同时该疗法有望在2022年开始人体临床试验。

目前基于免疫疗法的癌症治疗手段仅会让一小部分患者获益，而本文中研究人员所开发的新型疗法则在实验室被证明是有效的，同时还是抵御所有类型癌症的关键；综上，本文研究结果表明，SIRPα是肿瘤对放射疗法耐受背后的一种主要调节子，此外本文研究结果还提供了证据表明，基于SIRPα缺失的巨噬细胞的疗法或能治疗包括晚期、免疫原性较低且转移性等一系列人类癌症。 （生物谷Bioon.com）

原始出处：

Bian, Z., Shi, L., Kidder, K. et al. Intratumoral SIRPα-deficient macrophages activate tumor antigen-specific cytotoxic T cells under radiotherapy. Nat Commun 12, 3229 (2021). doi：10.1038/s41467-021-23442-z