生物谷推荐：5月必看的重磅级研究Top10

转眼间5月份已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了本月的重磅级研究Top10，与大家一起学习。

TCR、CAR和STAR受体的结构示意图。

图片来源：Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abb5191。

【1】Science子刊：我国科学家开发出比CAR-T细胞疗法更有效摧毁实体瘤的STAR-T细胞疗法

doi：10.1126/scitranslmed.abb5191

当前的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法主要用于破坏血液中的癌症。从患者的血液中分离出T细胞，并在实验室里进行基因改造使之表达CAR。这些经过特殊改变的T细胞（CAR-T细胞）在实验室中大量增殖。它们表面上表达的受体CAR是至关重要的，因为它与患者癌细胞表面上的一种特定蛋白结合，从而摧毁癌症。一旦装备了受体CAR，CAR-T细胞会被重新注入患者体内，成为一个强大的战斗单位，数量达数百万个细胞。一些医生将这些特殊武装的T细胞称为“活的药物”，因为它们可以全天候地抗击癌症。还有人认为CAR-T细胞疗法是细胞疗法、基因疗法和免疫疗法合而为一。

在一项新的研究中，来自中国清华大学等机构的研究人员合作开发了一种用于抗癌治疗的合成T细胞受体，以不同的方式增加T细胞的效力，有望对抗实体瘤。通过解决CAR-T疗法中的两个明显的弱点，该合成T细胞受体不仅具有寻找和摧毁实体瘤同时让健康组织不受影响的能力，而且还赋予这种抗癌武器强大的持久性来完成这项工作。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上。这项新研究尽管仅在动物模型中开展，但是它是向针对实体瘤的新型CAR-T细胞疗法迈出的诱人一步，而这正是近年来全球竞赛的热门课题之一。这种新方法称为STAR-T细胞疗法，它与CAR-T细胞疗法的不同之处在于它的开发方式（使用合成受体）以及它如何利用强大的细胞信号转导活性来瞄准癌抗原。与CAR-T细胞一样，STAR-T细胞经激活后追捕肿瘤细胞并杀死癌症。

在这项新的研究中，STAR-T细胞通过迅速诱导患有胶质母细胞瘤以及肝癌和肺癌的试验小鼠体内的肿瘤消退，显示了对抗实体瘤细胞的强大活性。这些小鼠都没有显示出副作用的证据。STAR介导强而灵敏的T细胞受体样信号转导，STAR-T细胞表现出比传统CAR-T细胞更少的功能失调和更好的增殖。此外，STAR-T细胞比CAR-T细胞显示出更高的抗原敏感性，这在临床使用中具有减少抗原丢失和诱发肿瘤复发风险的潜力。

当这些作者专注于小鼠模型中的实体瘤作为他们的STAR-T细胞研究的目标时，来自北京陆道培血液病研究院的研究团队正在开展一项涉及STAR-T细胞疗法的人体1期临床试验，以确定人们对STAR-T细胞的耐受性。该临床研究没有分析STAR-T细胞治疗实体瘤的疗效，但测试了STAR-T细胞输注用于治疗复发性B细胞急性淋巴细胞白血病。陆道培博士及其团队称，这项临床试验是“首次人体研究，旨在确定STAR-T细胞的技术可行性、临床安全性和疗效”，它有可能比传统的CAR-T细胞更好地识别和靶向肿瘤细胞内抗原。此外，STAR-T细胞更容易构建，这对治疗实体瘤有很大希望。

【2】Nature：新型人工智能系统或能改善多种人类复杂转移性癌症的诊断

doi：10.1038/s41586-021-03512-4

原发不明癌症（CUP，Cancer of unknown primary）是一组非常神秘的癌症诊断形式，即肿瘤起源的主要原发性位点并不能被确定，这对于科学家们而言是一项巨大的挑战，因为现代的治疗方法主要针对原发性肿瘤；最近的研究集中在使用基因组学和转录组学来识别肿瘤的起源；然而基因组的检测并不总是能奏效，而且在较低资源环境中缺乏一定的临床渗透性。为了改善复杂转移性癌症患者的诊断，日前，一篇发表在国际杂志Nature上题为“AI-based pathology predicts origins for cancers of unknown primary”的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究开发出了一种人工智能系统，其能利用常规获得的组织学切片来准确寻找转移性肿瘤的起源，同时还能产生一种“鉴别诊断”策略，用于对原发性不明癌症患者进行诊断。

这项研究中，研究人员开发的人工智能系统就能够帮助改善复杂转移性癌症患者的诊断，尤其是在低水平资源的地区；其能利用常规获得的组织切片来寻找转移性肿瘤的起源，同时还能针对原发不明原因的癌症患者产生一种鉴别诊断策略。文章通讯作者Faisal Mahmood指出，几乎每一名接受癌症诊断的患者都会有一张组织学切片，这在一百多年来一直是诊断的标准，本文研究就为科学家们提供了一种方法来利用普遍获得的数据和人工智能的强大力量，帮助改善这些通常需要大量诊断工作的复杂癌症病例的诊断。

研究人员所开发的这种基于深度学习的算法被称之为TOAD 算法（基于深度学习的肿瘤起源评估，Tumor Origin Assessment via Deep Learning）能同时识别肿瘤到底是原发性的还是转移性的，还能预测其起源的位点。研究人员利用来自超过2.2万名癌症病例的肿瘤千兆像素病例学全切片来训练这种模型，随后在大约6500个已知的原发病例中检测TOAD算法，并分析越来越复杂的转移性癌症病例，以此来建立针对原发不明癌症的人工智能模型。对于已知原发性起源的肿瘤而言，该模型能准确地在83%的时间里正确识别癌症，并在96%的时间里将诊断列入前三名的预测结果中。随后研究人员在317例原发不明癌症病例中检测了该模型，并对病例进行了鉴别诊断，结果发现，TOAD诊断在61%的时间里与病理学家的报告一致，在82%的病例中与前三名预测结果一致。

综上，TOAD算法或能作为一种辅助诊断工具来用于针对复杂的转移性肿瘤和原发不明癌症类型进行鉴别诊断，并能与辅助检查和广泛的诊断检查联合使用来减少原发不明癌症的发生率。

【3】Stem Cell Rep：基于诱导多能干细胞的疫苗策略或有望产生强大的抗胰腺癌潜能

doi：10.1016/j.stemcr.2021.04.004

胰腺导管腺癌（PDAC）是美国癌症相关死亡的第四大原因，在过去几十年里PDAC患者的5年生存率一直处于个位数的水平；截止到目前为止，手术依然是治疗这种疾病最有效的方法；然而，仅有大约10%的患者能够在早期阶段被诊断出来，从而及时接受手术来移除肿瘤。尽管科学家们在免疫检查点抑制剂研究领域取得了一定的成功，但PDAC仍然对这些药物制剂具有一定的耐受性，这就使得这类癌症因其间质促纤维增生、缺乏效应T细胞及较低的突变负担而成为了一种难治性的癌症。

诱导多能干细胞（ipsCs）和癌症拥有细胞的相似性和转录组特性；日前，一篇发表在国际杂志Stem Cell Reports上题为“Antitumor effects of ipsC-based cancer vaccine in pancreatic cancer”的研究报告中，来自斯坦福大学等机构的科学家们通过研究深入探究了使用诱导多能干细胞中的非突变肿瘤相关蛋白质来作为开发PDAC疫苗基础的可能性。我们都知道，适应性免疫系统能够识别并对非突变肿瘤相关的抗原（TAAs）产生反应，FDA批准的名为Provenge的治疗性癌症疫苗就能作为一种基于TAA的疫苗；研究人员指出，诱导多能干细胞和癌细胞共享着基因表达谱，对iPSC细胞系和癌细胞系的RNA测序数据进行聚类分析后，研究者发现其二者共享着上调基因，这种被称为ipsC-癌症特征性基因的特殊基因能被多潜能细胞群高度表达，但在体细胞组织中仅会轻微或根本不表达。

研究者表示，基于iPSC的癌症疫苗能诱导小鼠机体出现iPSC特异性的抗肿瘤T细胞反应，而iPSCs和癌细胞之间的共享蛋白则包含能诱导抗肿瘤免疫力的非突变TAAs，然而，研究人员并不清楚是否基于ipsC的癌症疫苗能诱导肿瘤 中出现有效的抗肿瘤免疫力，比如携带较低突变负担的PDAC。这篇研究报告中，研究人员开发了一种新型策略来训练小鼠机体的免疫系统从而识别癌细胞，该研究基于科学家们的近期研究成果，即诱导多能干细胞能产生一大类与特定类型胰腺癌有重叠的抗原，而这些相似之处或许能产生潜在的临床效益。

综上，本文研究结果支持了在PDAC临床前和临床模型中进行iPSC疫苗接种的进一步研究，同时ipsC疫苗还适用于在拥有较低突变负担的其它癌症类型中的研究；当然，后期研究人员还希望能通过深入研究揭示是否ipsC癌症疫苗在患者机体中是安全且有效的，同时还能有效抑制肿瘤生长和再度生长，并能帮助清除已经形成的肿瘤。

ACA能够减缓线粒体的损伤，并抑制NLRP3炎性小体的活性以及IL-1β的释放。

图片来源：Sophia P M Sok,et al. International Immunology (2021). DOI:10.1093/intimm/dxab016

【4】Int Immunol：来自热带山姜中的特殊化合物或能阻断炎症有效治疗人类多种炎性疾病

doi：10.1093/intimm/dxab016

核苷酸结合寡聚化结构域样受体（NLR）家族pyrin结构域蛋白3(NLRP3)炎性小体是一种多蛋白复合体，其能诱发Caspase-1介导的IL-1β的产生和细胞焦亡（pyroptosis）过程，而其功能失调常常与炎性疾病的病理机制有关。ACA（1′-acetoxychavicol acetate）是热带姜山姜（Alpinia species）根茎中的一种天然化合物，其拥有抗菌、抗过敏和一定的抗癌特性。许多天然化合物都有着多种抗炎性和其它有益特性，人类一直在利用这些特性用作药用；然而这些健康促进效应背后的特殊分子机制研究人员却并不清楚，其中ACA就是一个主要的例子；日前，一篇发表在国际杂志International Immunology上题为“1′-acetoxychavicol acetate inhibits NLRP3-dependent inflammasome activation via mitochondrial ROS suppression”的研究报告中，来自日本奈良先端科学技术大学等机构的科学家们就通过研究揭示了ACA是如何帮助有效治疗人类炎性疾病的。

研究人员发现，ACA能通过降低线粒体中活性氧自由基（ROS）的水平来减缓线粒体的损伤，从而阻断名为NLRP3炎性小体的关键蛋白复合体的激活，诸如炎性肠病等多种炎性疾病往往会表现出该复合体的不恰当或慢性激活。此前研究结果表明，NLRP3炎性小体能通过分泌IL-1β分子在促进炎性发生上扮演着非常重要的角色。其或能扮演信使的角色来招募多种免疫细胞至损伤或感染位点；其它研究则揭示了ROS的产生如何帮助诱发NLRP3炎性小体的激活。其他研究人员发现，ACA能减少特定免疫细胞中ROS的产生，于是本文研究中，研究人员就非常好奇是否这种化合物能够影响NLRP3炎性小体的功能。

研究者Daisuke Ori博士表示，很多疾病的病原学机制都涉及炎性小体的失调，而来自类风湿性关节炎或其它自身免疫性疾病患者机体的血细胞通常会频繁表现为炎性小体衍生的IL-1β的水平升高，因此，利用诸如ACA等化合物来靶向作用NLRP3炎性小体或许有望成为一种潜在的新型治疗方法。此外，研究人员还对来自小鼠骨髓的免疫细胞进行培养，并利用结肠炎小鼠模型进行研究，他们将ACA添加到生长的细胞中，同时在小鼠的食物中也添加了这种化合物，随后分析其对ROS产生、IL-1β的分泌及其它炎性标志物的影响效应。

综上，ACA或能作为NLRP3炎性小体的潜在抑制子来用于预防NLRP3相关的人类炎性疾病的发生。

【5】Nat Commun：新型免疫疗法或有望彻底根治乙肝

doi：10.1038/s41467-021-22967-7

确定T细胞的不同代谢需求以及其为何无法对抗病毒和肿瘤或有望提供新的治疗检查点，抑制酰基-CoA：胆固醇酰基转移酶（ACAT）或具有直接的抗癌活性。日前，一篇刊登在国际杂志Nature Communications上题为“Targeting human Acyl-CoA：cholesterol acyltransferase as a dual viral and T cell metabolic checkpoint”的研究报告中，来自英国伦敦大学学院等机构的科学家们通过研究识别出了一种新型免疫疗法来抵御乙肝病毒（HBV），乙肝病毒是引发全球人群患肝癌最常见的原因。在全球范围内，每年慢性HBV都会导致大约88万人死于肝硬化或肝细胞癌。

在这项开创性研究中，研究人员利用直接分离自病人肝脏和肿瘤组织中的免疫细胞进行研究，结果表明，靶向作用ACAT酶或能有效增强机体的免疫反应，ACAT是一种能帮助管理细胞中胆固醇水平的特殊酶类。研究者指出，利用ACAT抑制剂阻断ACAT的活性或能增强特殊免疫细胞的功能，从而帮助抵御病毒及其相关癌变的肿瘤，这或许就阐明了ACAT抑制剂作为免疫疗法的有效性，抑制ACAT也能阻碍HBV自身的复制，从而就能发挥直接的抗病毒作用，诸如阿伐麦布(avasimibe) 等口服的ACAT抑制剂此前已经被证明作为人类的降胆固醇药物具有良好的耐受性。

研究者指出，ACAT抑制剂能以一种异于其它抗病毒药物的作用方式来阻断HBV的生命周期，因此这些药物或具有独特的抗病毒和免疫疗法效应的特殊组合。研究者Nathalie Schmidt表示，如今我们已经找到了一种高效的新型靶点，其或有望未来帮助开发治疗慢性乙肝病毒感染和肝癌的新型疗法。利用ACAT抑制剂来调节胆固醇代谢或许具有直接靶向作用病毒和肿瘤的独特功能，同时还能增强T细胞的功能，这就能够使得研究人员同时从多个方向来解决这一疾病。

综上，ATAT抑制剂或能提供一种代谢检查点的范例，从而来抑制病毒和肿瘤进展，但能挽救耗竭的T细胞，从而就能提供一种具有吸引力的治疗性靶点来帮助开发HBV及其相关肝细胞癌的新型疗法；总之，本文研究结果为发现或开发慢性病毒感染和癌症的新型疗法提供了新的可能性。

【6】Breast Cancer Res：新型药物拉索昔芬或有望帮助治疗耐药性乳腺癌

doi：10.1186/s13058-021-01431-w

内分泌疗法如今依然是治疗雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌的主要手段，ERα配体结合域的组成型活性突变会使得肿瘤对内分泌药物制剂产生抵抗性。Y537S和D538G是乳腺癌中最为常见的Erα突变，携带这两种ERα突变的乳腺癌往往对药物氟维司群（fulvestrant）的抑制敏感性较低，氟维司群是一种典型的二线内分泌疗法；药物拉索昔芬(Lasofoxifene)是一种选择性的雌激素受体调节剂，其对骨骼健康和乳腺癌预防有着潜在的效益。

日前，一篇发表在国际杂志Breast Cancer Research上题为“Lasofoxifene as a potential treatment for therapy-resistant ER-positive metastatic breast cancer”的研究报告中，来自芝加哥大学等机构的科学家们通过研究调查了拉索昔芬在表达Y537S和D538G的ERα突变体的乳腺癌异种移植物中的抗肿瘤活性，同时他们还评估了拉索昔芬、帕博西尼(palbociclib)和CDK4/6抑制剂组合性疗法在治疗乳腺癌方面的潜力。结果发现，在减少或预防原发性肿瘤生长方面，拉索昔芬优于当前金标准治疗性药物氟维司群，同时其还能有效预防癌细胞在肺脏、肝脏、骨骼和大脑中的转移。

此外，研究者还发现，药物氟维司群和类似的药物常常会引起不想要的、类似于更年期的副作用，但拉索昔芬则能有效预防某些症状。研究者Geoffrey Greene博士说道，该药物除了非常有效之外，其还能更好地改善包括机体骨密度和某些血管运动症状等。大约75%的乳腺癌都是雌激素受体阳性（ER阳性），这意味着，癌细胞拥有特殊的受体来对雌激素产生反应，并能利用其来滋养肿瘤从而促进肿瘤生长；而绝经后的患者通常利用能抑制雌激素产生的药物来治疗，即芳香化酶抑制剂等。

综上，本文中，研究人员首次报道了拉索昔芬在治疗对内分泌疗法耐受的乳腺癌小鼠模型上的抗肿瘤活性，相关研究结果证实了利用拉索昔芬来作为有效的疗法或能治疗表达最常见活性ERα突变的恶性或转移性的ER+乳腺癌。

【7】Nature：揭示存在于线粒体中的酶DHODH保护细胞免受铁死亡，有助开发出新的抗癌疗法

doi：10.1038/s41586-021-03539-7   doi：10.1038/d41586-021-01203-8

作为能够让我们的细胞产生能量的细胞器，线粒体被认为是由以前自由生活的、依赖氧气的微生物进化而来。然而，使用由脂质膜包围的细胞器产生依赖氧气的能量是有代价的。这种称为呼吸的能量产生过程经常导致活性氧（ROS）产生，所产生的ROS可以破坏细胞结构并损害其功能。例如，在一种称为脂质过氧化（lipid peroxidation）的过程中，ROS与膜脂质发生反应，由此产生的异常脂质过氧化物最终会引发一种铁依赖性的调节性细胞死亡，即铁死亡（ferroptosis）。细胞使用多种保护和修复系统来对抗这些改性膜脂质的毒性作用。在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心的研究人员发现了一个保护线粒体脂质免受氧化损伤的系统。相关研究结果于2021年5月12日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer”。

哺乳动物细胞依靠三个主要系统来修复脂质过氧化。支撑这三个系统的关键蛋白分别是GPX4、FSP1和DHFR2。这些抗氧化修复节点中的每一个都涉及一种以化学还原和氧化状态存在的代谢物分子。在这些代谢物分子中，泛醌（也称为辅酶Q10）是一种脂质，在线粒体膜和细胞膜上发挥功能。泛醌（ubiquinone）的还原形式，称为泛醇（ubiquinol），具有抗氧化特性，并能修复脂质过氧化。

细胞需要不断补充泛醇以保持它们的膜脂质的这种保护功能。酶FSP1通过让泛醌产生泛醇来对抗铁死亡，但FSP1的活性仅限于细胞膜。这一发现提出了一个问题：线粒体是否利用类似的机制来产生泛醇，从而修复线粒体膜脂质遭受的氧化损伤。

肠道微生物群落因家庭环境和遗传亲缘关系而不同。

图片来源：Hannah F. Tavalire, et al. mBio (2021). DOI:10.1128/mBio.00548-21

【8】mBio：人类机体的肠道微生物组为何会因人而异？科学家们为你揭秘！

doi：10.1128/mBio.00548-21

人类肠道微生物组的组成是高度可变的，研究人员发现这种变化与人类机体健康之间存在着千丝万缕的关系；然而，目前研究人员并不清楚微生物变化的来源到底是什么，尤其是在人类生命早期；因此了解生命早期机体微生物组的改变尤为重要，因为儿童时期机体的微生物组状态会影响个体一生的健康。日前，一篇刊登在国际杂志mBio上题为“Shared Environment and Genetics Shape the Gut Microbiome after Infant Adoption”的研究报告中，来自俄勒冈大学等机构的科学家们通过研究发现，共同的家庭环境或是人类微生物组相似性最强的预测因素，或者说是生活在我们体内的微生物群落之间的共同点。

本文研究结果表明，早期生活的家庭环境或能极大地改变个体儿童时期的肠道微生物组；研究者表示，人类拥有与之相关的丰富多样的微生物生命，其能以多种方式来促进机体的健康；而其中一个奥秘就是为何微生物群落的差异因人而异；本文研究中，研究人员就通过研究阐明了到底是环境因素还是遗传因素在确定与机体相关的微生物方面更加重要。该研究计划始于5年前研究者Leve提出的一个简单的问题，即当两个兄弟姐妹从出生就在不同的家庭中长大时，其机体的微生物组到底有什么不同？

综上，本文研究结果表明，个体生命早期的家庭环境或会明显改变儿童时期机体的肠道微生物组，尤其是可能会改变健康结局或不良健康结果的风险。而更好地理解儿童时期肠道微生物组改变的驱动因素或有望帮助开发有效的措施来改善个体生命早期的机体整体健康状况。

【9】Cell：重磅！科学家开发出全球首个自组装的人类心脏类器官！

doi：10.1016/j.cell.2021.04.034

能够形成组织样结构的器官能够改变我们模拟人类发育和疾病发生的能力，除了人类心脏的案例外，谱系特异性的自组装类器官在所有主要的器官中都已经被报道了。日前，一篇刊登在国际杂志Cell上题为“Cardioids reveal self-organizing principles of human cardiogenesis”的研究报告中，来自维也纳生物中心等机构的科学家们通过研究成功利用人类多能干细胞培育出了芝麻大小的心脏模型，成为心脏型类器官（cardioids），其能自发地自组装并形成一个空腔，而并不需要实验支架；这一研究进展就有望帮助科学家们创建一些迄今为止最逼真的心脏器官。

此前，研究人员通过组织工程技术来建立3D心脏类器官，这一方法通常会涉及组装细胞和支架，就好像利用砖头和砂浆来建造房屋一样；但这些工程化的类器官并不具有与人类心脏相同的应对损伤的生理学反应，因此往往不能作为良好的疾病模型。研究者Mendjan说道，组织工程技术对于很多事情都非常有用，比如如果你想对收缩性进行测量等；但在自然界中，器官并不是这样建立的。在胚胎中，器官会通过一种称之为自组装的方式来自发进展；而且在发育过程中，细胞的基本构建会相互作用，随着器官结构的出现和生长，其会四处移动并改变形状。

综上，人类心脏类器官模型或能作为一种强大的平台来解析心脏自组装以及先天性心脏缺陷发生的分子机制，或为未来实现临床转化奠定一定的基础并提供新的思路。

【10】Cell Host & Microbe：科学家开发出一种有望治愈HIV感染的新型混合制剂

doi：10.1016/j.chom.2021.04.014

据世界卫生组织数据显示，截止2019年底全球大约有3800万人感染了HIV。小型的CD4模拟化合物（CD4mc）能够促进抗体识别未配合病毒包膜（Env）上的表位来使得HIV-1感染的细胞对抗体依赖性的细胞毒性作用（ADCC，antibody-dependent cellular cytotoxicity）变得敏感，将CD4mc与两个CD4诱导（CD4i）抗体家族结合就能够使得Env稳定在对ADCC易感的构象上。

近日，一篇刊登在国际杂志Cell Host & Microbe上题为“Modulating HIV-1 envelope glycoprotein conformation to decrease the HIV-1 reservoir”的研究报告中，来自耶鲁大学医学院等机构的科学家们通过利用一种“分子开罐器”以及在感染个体机体血液中发现的抗体组合，成功减少了人源化小鼠机体HIV病毒库的规模和尺寸。本文研究结果能明显减缓动物模型在停止抗逆转录病毒疗法后病毒感染的复发。

在整个抗逆转录病毒疗法治疗过程中，HIV能悄悄地隐藏在位于CD4+ T淋巴细胞的储存库中，这些白细胞能帮助激活机体免疫系统的功能从而抵御感染并抵御微生物的入侵；这些隐藏的病毒庇护所的存在就解释了为何抗逆转录病毒疗法无法治疗HIV感染者，以及为何他们必须终身接受治疗来抑制病毒感染的反弹。研究者Finzi说道，在人源化小鼠机体中，我们在注射这种混合制剂之前停止了抗逆转录病毒疗法，病毒感染反弹发生在46天后，而在没有摄入混合制剂疗法的小鼠则10天后就发生了病毒反弹，在动物模型中这种效率是非常有前途的。

综上，本文研究结果表明，CD4mc或在治疗感染个体时能发挥一定的治疗潜力，并能减少感染者机体的HIV病毒库的规模或帮助患者实现功能性的治愈；本文研究结果或为后期科学家们开发新型疗法来抵御HIV感染提供了新的思路和希望。（生物谷Bioon.com）

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