贝伐单抗治疗三阴性乳腺癌再添有力证据

　　传统化疗疗效欠佳，新兴免疫治疗的反应率较低，三阴性乳腺癌的治疗一直是非常棘手的问题。

　　近期，一项关于贝伐单抗应用于三阴性乳腺癌的研究显示，单剂量贝伐单抗可降低血管生成素-2表达阳性的血管的密度，同时改善原发性三阴性乳腺癌患者CD4+T和CD8+T细胞以及成熟树突状细胞的浸润。这项研究结果为在三阴性乳腺癌的新辅助治疗中加入贝伐单抗以增强免疫疗法的疗效提供了强有力的理论依据。

01三阴性乳腺癌，治疗“老大难”

　　三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)是指雌激素受体、孕激素受体及人体表皮生长因子受体(HER2，又称ERBB2)的表达均呈阴性的的一种乳腺癌亚型，占比为15%~20%。这一类型的乳腺癌通常进展迅速，侵袭性强，预后极差。三阴性乳腺癌是乳腺癌研究的热点和难点。

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　　由于其独特的临床病理和分子特征，激素治疗药物和HER2靶向疗法对三阴性乳腺癌均无效。传统化疗是主要的治疗手段，但疗效欠佳，患者的中位生存时间仅为12-25.7个月。

　　随着免疫检查点研究的深入，一项随机III期临床研究显示：新辅助抗PD-1抗体帕博利珠单抗联合化疗，对局限性三阴性乳腺癌具有显著的疗效，但只有约30%的患者对治疗产生反应。关于帕博利珠单抗应用于三阴性乳腺癌的另一项研究中，帕博利珠单抗联合化疗使转移性三阴性乳腺癌患者的中位无进展生存期延长了2-4个月。尤其是对PD-L1表达高(CPS≥10)的患者来说，疗效更加显著。

02机制明确，治疗有的放矢

　　针对三阴性乳腺癌患者的研究仍在进行，研究人员将目标瞄向了抗血管生成药物。既往研究发现，阻断血管内皮生长因子受体-2(VEGFR2)能够让肿瘤血管系统正常化，同时增加CD8+T细胞的浸润，使肿瘤治疗药物发挥更好的作用。三阴性乳腺癌患者的血管内皮生长因子(VEGF)表达水平显著高于非三阴性乳腺癌患者，这为抗血管生成药物的应用提供了理论基础。

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　　与此同时，抗内皮生长因子受体-2治疗可降低血管生成素-2(Ang2)在乳腺癌模型中的表达。血管生成素-2能破坏血管的稳定性，增加免疫抑制细胞的聚集，并与黑色素瘤患者的免疫治疗抵抗有关。因此，减少血管生成素-2的表达有助于血管正常化和改善抗肿瘤免疫反应。

　　另外，血管内皮生长因子能够直接抑制树突状细胞(DC)的成熟，由此可以推测，抗血管内皮生长因子抗体---贝伐单抗可以使肿瘤血管正常化，降低血管生成素-2水平，增加T细胞和其他免疫刺激细胞(包括DC)在三阴性乳腺癌中的浸润。

　　基于以上理论基础，研究人员进行了贝伐单抗对活检组织中免疫细胞的血管系统和肿瘤内浸润的影响的探究。

03 前后对比，治疗影响显著

　　三阴性乳腺癌患者应用新辅助贝伐单抗(10 mg/kg)的II期试验中，研究人员通过对治疗前和单剂量贝伐单抗治疗两周后的10对活检组织的检测，评估了阻断血管内皮生长因子对血管系统和免疫细胞肿瘤内浸润的影响。

　　经过多重和免疫荧光学测定等方法发现，贝伐单抗显著减低了CD31+和CD31+Ang2+的总量，但并没有降低CD31+Ang2−血管密度，这一指标与血管正常化相关。通过阻断血管内皮生长因子，显著增加了CD8+T细胞的整体浸润，同时，贝伐单抗可以促进记忆T细胞的成熟和三阴性乳腺癌中MHC-I的表达。此外，贝伐单抗治疗引起三阴性乳腺癌组织中CD11c+CD163−CD68−和CD11c+CD163+CD68−树突细胞密度的显著增加。

　　图3 (a)贝伐单抗降低CD31+Ang2+血管密度。贝伐单抗治疗前后CD31和Ang2的代表性免疫荧光(来自同一患者配对样本的图像)。(b-d)三阴性乳腺癌血管的定量分析。

04小结

　　这项研究中，通过对10对应用单剂量贝伐单抗治疗的三阴性乳腺癌患者的免疫荧光学检查，显示了贝伐单抗在降低血管生成素-2阳性血管密度，同时改善三阴性乳腺癌患者CD4+T和CD8+T细胞以及成熟树突状细胞的浸润。

　　这一结果表明，贝伐单抗可能会提高三阴性乳腺癌患者免疫治疗的疗效，同时，贝伐单抗诱导的浸润性免疫细胞的变化，也可以作为治疗效果的预测性生物学标志物，用于指导免疫联合用药的选择。我们期待这一研究结果在临床研究中得到进一步验证。
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