借助癌症免疫学和遗传学领域的科学研究增加的车风,兽医肿瘤学也取得快速发展趋势。在国外dvm360网站的网络培训,SueEttinger,DVM,DACVIM(Oncology)为大家介绍肿瘤学的某些最新消息,包含近期临床试验的結果,探讨了新准许的兽用药品和分子检测方式。探讨主题风格包含组织细胞瘤、淋巴瘤和骨肉瘤的新疗法,及其尿路上皮癌的新型诊断测试,在其中包含移形细胞癌和前列腺癌。
组织细胞瘤
Tigilanoltiglate替格洛醇惕各酸于2020年11月获得FDA准许,是一类可用以治疗犬的非肿瘤转移肌肤组织细胞瘤的药品。替格洛醇是一类蛋白激酶C伴侣蛋白,源于澳大利亚热带雨林的一种植物(树浆果Blushwood),可在7日内推动肿瘤迅速摧毁。它可用以非肿瘤转移肌肤组织细胞瘤的全部分期付款,及其肘关节或膝关节处或远端皮下组织组织细胞瘤。
依据一种多组织的敞开式的科学研究,替格洛醇的应用使用量取得了提升。使用量依据用药治疗当日查验到的肿瘤容积(肿瘤容积=[长(cm)×宽(cm)×深度(cm)),每容积肿瘤应给与50%的药品使用量。可医治的较大肿瘤容积为10cm3,最少和较大使用量各自为0.1和5mg(欧盟准许的较大使用量为4mg)。
治疗方案中包含合并用药治疗(图1)。在注入替格洛醇前2天先给与泼尼松,并渐渐减药,不断10天。从肿瘤内注入替格洛醇当日逐渐,给与组胺1型阻滞剂(苯海拉明)和组胺2型阻滞剂(法莫替丁),并不断7天。肿瘤内注入会造成局部性肿胀和组织反映,而且所造成的肿瘤坏死物能造成开放性伤口。Ettinger老师说,与规范创口不一样,替格洛醇注入创口一般不用覆盖或维护,而且容许宠物舔吮创口。与典型创口的解决不一样,解决这类创口必须进行某些需要的培训。在大部分进行科学研究的患犬中,创口在4至6周内彻底愈合,98%的患犬到12周时已彻底治愈。
有多组织、双盲、交叉科学研究分析了药效。该科学研究共归入了123条狗。在一次使用量医治28天后,接纳医治的狗有75%得到放任不管(CR),有5%一部分减轻,总减轻率是80%。比较之下,对照组因为仅应用泼尼松而仅有5%的放任不管率,具备明显统计学意义(P<.001)。有20%的犬初次注射时沒有放任不管再次分配再次注射,这以后放任不管率提升到87%。在第12个月时,有88%的狗仍无癌细胞转移。副作用的程度轻(1或2级)。大部分(61%)与医治作用机制相关,包含伤口、疼痛和跛行。别的的副作用事件一般包含呕吐、腹泻和食欲不振。
淋巴瘤
Ettinger老师还详细介绍了淋巴瘤的全新治疗方法。并强调犬主回绝为患犬医治淋巴瘤的要素中,所需花费和医治造成的副作用一般为首要要素。一般,多药协同医治务必兽医频繁随访。
Rabacfosadine(核苷类似物PMEG)是现在有治愈希望的一类药品。Rabacfosadine已得到FDA批准,在相应情况下可用以医治所有类型的淋巴瘤(B细胞、T细胞、皮肤、新诊断或复发病例)。该药品可直接应用或与多柔比星联用,根据所应用的治疗方案,仅需医治5至6次。尽管Rabacfosadine比一些基本化疗药物更昂贵,但因为复查频次降低,因而成本费用通常也非常低。
当直接应用时,Rabacfosadine静脉输注30分钟,每21天共开展5次医治。当与多柔比星协同给药时,Rabacfosadine每3周与多柔比星更替应用一次,每一种药品共医治3次。情况容许时,Rabacfosadine务必仅按说明书具体指导应用,可是,可以一起应用止吐药、止泻药和皮质激素。最开始的科学研究征募了从没医治过的患犬及其以前医治不成功的患犬。即便如此,Rabacfosadine的整体减轻率仍做到77%,在其中45%的患犬做到放任不管。与多柔比星合用时,总减轻率是84%(放任不管为68%,一部分减轻为16%)。
总体来说Rabacfosadine的耐受性优良,有大部分抗癌疗法的典型性副作用,包含乏氧、食欲不振、腹泻、呕吐和体重减轻等。为了更好地更大限度地减小这种副作用事件,Ettinger老师在每一次给与Rabacfosadine之后给药马罗匹坦或卡莫瑞林维持一星期。单核细胞减小症很有可能会发生,但一般是轻微至中度。且大部分不良事件均为轻微至中度(1或2级)。Rabacfosadine特有的不良事件包含耳炎、皮肤病反应(主要是影响耳廓和腹侧腹部)和肺纤维化。有4%的病例会发生肺部病变,为特异体质反应。当发生这种情况,倾向于延后发生,约在治疗后5个月。因此,建议在首次给药之前做胸部X线作为基准X线片,此后每2至3个月复查一次。由于呼吸道并发症的很有可能,西高地白梗犬禁用Rabacfosadine。
Ettinger老师提供了Rabacfosadine的一些常见问题的答案。疗效和安全性得到改善,针对给药频率和速率。即用药频率不应比每21天更频繁,速率也不应以比30分钟更快或更慢。药瓶是一次性的,给药后如有剩余药物必须丢弃。Rabacfosadine不会穿过血脑屏障。它不是多药耐药性(MDR1)突变的底物,有MDR1突变的患犬亦可按标准剂量使用。Ettinger老师提到另一个常见的问题是Rabacfosadine是否可以达到5次剂量上限后重复使用。她认为不能连续重复这个给药周期,但如果复发,则可以重复该周期。
另一项正在进行的多机构附加研究纳入了100例B细胞和T细胞的淋巴瘤患犬,如结果能证实rabacfosadine的疗效和安全性,预计该药物将获得FDA批准。
根据研究数据,Ettinger老师更偏爱CHOP(环磷酰胺、盐酸多柔比星、硫酸长春新碱和泼尼松)方案作为B细胞淋巴瘤的首选治疗。然而,Rabacfosadine单独使用或与多柔比星联用仍是她的二线方案。她认为,关于T细胞淋巴瘤病例的治疗方案尚未达成共识,且预后较差。在权衡泼尼松是否应在治疗时同时给药,Ettinger老师提及两项近期研究,其结果均表明在多药物联合疗法同时使用泼尼松,结局并无显著差异。尽管在淋巴瘤病例中泼尼松仍然常用,但是对于禁用泼尼松(例如糖尿病、不受控制的肾上腺皮质机能亢进)或不能耐受皮质类固醇副作用的患犬来说,这种研究成果非常有用。
尿路上皮癌
尿路上皮癌(包括膀胱、尿道和前列腺移行细胞癌[图2])的最新消息不是治疗,而是诊断测试。CADET BRAF试验(Antech Diagnostics)是一项新兴的分子检测方法,可检测尿液中的尿路上皮癌DNA,无需侵入性检测,并且可以提早诊断。据以往病例来看,尿路上皮癌的确诊通常都已是晚期。在影像学检查或手术活检诊断尿路上皮癌之前,常会误诊为复发性尿路感染病例。
Ettinger老师说,在确诊时一般有15%的病例出现局部淋巴结转移,而20%的病例已有远处转移。检测尿液生物标志物的BRAF检测可能实现早期诊断,因为比较于以前避免侵入性检测而不得不推迟的情况相比,非侵入性检测在病程较早时可发现病症,也更容易让主人接受。
使用微滴式PCR仪器,能筛查含有BRAF基因突变的细胞,该突变提示患犬存在易患尿路上皮癌的体质。BRAF测试仅能通过Antech公司产品,需要40 ml尿液(如果尿液收集有问题的话,更少容量的尿样也可以做检测)。本测试必须使用排泄的尿液样本,因为这样可获得尿道所有区域的脱落细胞,包括前列腺或尿道肿瘤。尿液样本必须在收集后15分钟内放入带有防腐剂的指定容器中,以保持DNA的活力;但是,可以在2到7天内将多个样本合并到同一容器中。一旦放入防腐剂中,样品在室温和冷藏下都可以稳定保存数周,仅需避光即可。BRAF测试筛选包含BRAF突变的细胞,如果突变为阴性,可BRAF-PLUS测试做二次筛选,以检测存在的第二个细胞特征。通常两到三天内可获得结果。
BRAF测试的灵敏度为85%,而BRAF-PLUS的灵敏度为95%以上。特异性大于99.5%,意味着基本上不会出现假阳性。该测试已在7000多只犬中验证过,健康犬、其他癌症患犬或其他非癌性泌尿系统疾病患犬(包括息肉、炎症、感染或慢性膀胱炎)未检测到该突变。
尽管Ettinger老师说,BRAF检测可能在超声发现肿块之前的数周即可得到阳性结果,但一旦检测到阳性结果,仍然需要影像学检查以确定癌变具体位置(膀胱、尿道、前列腺)。且肿瘤分级仍需要组织学样本。但是,这种简单且无创的检查对主人和兽医来说都更容易接受的,并且可以提升早期诊断。
Ettinger老师还发现,BRAF测试可用于监测治疗反应。测试结果不仅会报告阳性或阴性,且会报告一个分数丰度(FA)评分。如果FA评分增加,则肿瘤细胞很可能对治疗无反应,可以考虑其他方案。FA评分降低是治疗效果的客观指标。
骨肉瘤
对于犬骨肉瘤,一种新兴的重组李斯特菌疫苗开始显示出巨大潜力,因为实验数据表明接受治疗的患犬无病间隔期中位数为615天,生存期中位数为956天(是历史对照组数据的两倍)。但是,由于部分患犬出现李斯特菌阳性感染带来的并发症,该疫苗已于2020年1月后停用。
另一种有希望的免疫疗法方案目前正在研究中。ELIAS癌症免疫疗法(ECI)是一种源自患犬肿瘤细胞的个性化癌症疫苗。疫苗以皮内注射的方式进行接种,共分三步。接种疫苗后,用白细胞分离术获得单核细胞和血浆,以便让由疫苗激发的抗原特异性T细胞重新注入,然后注射能在体内调节免疫系统和刺激T细胞增殖的白细胞介素-2注射液。整个治疗方案要在8周内完成,这与要持续数月的传统化疗不同。在最近发表的一项研究中,有14只患犬接受ECI治疗,中位生存时间为415天,其中5只患犬的生存时间超过了730天。该结果令人非常兴奋,因为这些患犬有截肢和免疫疗法,但没有用化疗。