尿道癌怎么治疗?尿道癌吃药能治好吗?

尿道癌是常见的泌尿系统肿瘤，膀胱癌约占90%，而剩余10%为上尿道癌，包括输尿管癌和肾盂癌。手术是尿道癌的主要治疗手段，对于不可手术的尿道癌患者，全身性的化疗也是较为有效手段。然而对于一些复发、化疗不耐受或者化疗后进展的患者，目前尚没有更好的治疗方式。虽然以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在膀胱癌取得了非常显著的临床疗效，但是总体而言，晚期尿道癌治疗手段依然有限。随着精准医学的发展，分子分型指导靶向治疗为晚期尿道癌的治疗提供了参考，下面我们就来分享一些关于尿道癌靶向治疗的研究进展。

FGFR家族突变
FGFR基因是编码成纤维细胞生长因子受体蛋白的基因，其家族成员主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，在晚期尿道癌中，FGFR突变率接近40%。厄达替尼（Erdafitinib）是针对FGFR的小分子抑制剂，抑制FGFR的活性。在II期临床试验中，厄达替尼对局部进展和转移性尿道癌表现出非常显著的疗效。该研究入组99例晚期尿道癌患者，厄达替尼的整体应答率达到40%，中位PFS 5个月，中位OS达到13.8个月，而对于含有FGFR突变的患者，厄达替尼的应答率更是高达76%。基于其良好的应答率和临床获益率，FDA批准厄达替尼作为突破性研究进展，用于治疗含有FGFR突变的晚期尿道癌。目前，国内各大医院也已经在开展多中心临床研究，对于晚期尿道癌患者来说，进行分子检测，入组临床试验，可以在最大程度的获益。

图1. FGFR突变与厄达替尼应答

ERBB家族突变
ERBB基因是编码表皮生长因子受体蛋白的基因，其家族成员主要包括EGFR、ERBB2（HER2）、ERBB3和ERBB4。在晚期膀胱癌中，ERBB家族突变/扩增的频率较高，约为20%。目前针对ERBB家族的靶向药较多，主要应用在肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌，在膀胱癌的应用中较少。JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY报道了一项II期临床试验，该试验入组23例经过铂类化疗复发的尿道癌患者，以3个月无疾病进展为研究终点。结果显示，有5例患者达到研究终点，通过对可以获得组织的21例患者进行基因检测，6位患者存在ERBB2 /ERBB3/ ERBB4/EGFR突变，而这6位突变患者中就有达到研究终点的5位患者，应答率接近（83%），其中位PFS达到6.6个月。因此，对于含有ERBB家族突变的患者，阿法替尼或许可以使其显著获益。同时对于ERBB家族中HER2的单抗药物曲妥珠单抗或许也能使得晚期尿道癌获益，有少量研究报道对于含有HER-2扩增的尿道癌，曲妥珠单抗治疗疗效显著。因此，通过对于ERBB家族基因突变/扩增分析，可以使的晚期尿道癌患者在治疗上存在新的选择。

图2.阿法替尼对铂类化疗复发患者治疗

HRR家族
同源重组修复（Homology recombination repair, HRR ）是指通过对DNA的同源链重组，完成对损伤部位的修复的机制，在细胞DNA损伤修复中具有重要意义。若肿瘤细胞DNA出现损伤，而HHR处于缺陷状态时，通过抑制PARP的功能，使得肿瘤细胞DNA损伤无法修复，导致肿瘤细胞死亡，目前针对PARP抑制剂药物有奥拉帕利、尼拉帕利等。最新的JCO Precision Oncology报道了两例进行奥拉帕利治疗的尿道癌案例： 其中一例患者含有BRCA1胚系突变，前期通过手术、化疗，2016年12月服用奥拉帕利，肿瘤缩小53%，到2018年1月疾病进展，PFS达到13个月。另外一例患者为BRCA2体系突变，前期经过手术、化疗、PD-L1抑制剂药物治疗无效后，进行奥拉帕利治疗，截止发稿时间该患者无进展时间已经达到6个月。同时在去年的European Journal of Cancer杂志上也报道了一篇案例，尿道癌前期经过手术、一线PD-L1抑制剂药物治疗、一线化疗、二线化疗后进展，基因检测发现该患者为BRCA2胚系突变，进行奥拉帕利治疗，截止发稿时间，患者无进展生存时间已经达到5个月。在尿道癌中BRCA1/2突变频率较高，在晚期尿道癌中突变率接近20%，因此通过基因检测，筛选HRR缺陷患者，为晚期尿道癌奥拉帕利治疗供新的希望。

图3.两例晚期膀胱癌奥拉帕利治疗前后影像学对比

展望
除了以上靶向药物治疗外，对于含有TSC1和TSC2突变的尿道癌，依维莫司治疗可能也具有良好的疗效，且随着抗体靶向药的发展，新的抗体药物也在不断的开发中，在今年的 ESMO上就报道了Sacituzumab govitecan（SG）抗体偶联药物取得了令人振奋的疗效。我们相信随着精准医学的发展，将会有越来越多的靶向药物用于尿道癌的治疗，也相信精准医学将会造福更广大的肿瘤患者。