多发性骨髓瘤的新治疗靶点

　　多发性骨髓瘤 (MM) 是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是 B 淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。因此多发性骨髓瘤可以归到 B 淋巴细胞淋巴瘤的范围。目前 WHO 将其归为 B 胞淋巴瘤的一种，称为浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链 (M 蛋白)过度生成，极少数患者可以是不产生 M 蛋白的未分泌型 MM。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑，因此容易出现各种细性感染。发病率估计为 2～3/10 万，男女比例为 1.6：1，大多患者年龄>40 岁。诊断后的预期寿命不到 5 年。

　　蛋白酶体抑制剂是当前治疗的治疗支柱，在治疗新诊断的癌症方面非常有效，但对这些分子的耐药性或不耐受性不可避免地会产生，从而导致复发。

　　在研究一种被忽视的热带疾病布鲁里溃疡时，巴斯德研究所和 Inserm 研究所的研究人员发现了一种新的多发性骨髓瘤治疗靶点，可以绕过这种耐药性。该研究结果于2022年 1 月 11日发表在EMBO Molecular Medicine上。

　　多发性骨髓瘤是由骨髓中浆细胞、产生抗体的白细胞异常增殖引起的癌症。巴斯德研究所和 Inserm 研究所的科学家与巴黎大学和圣路易斯医院 (AP-HP) 合作，描述了一种选择性杀死这些癌细胞的新机制。

　　巴斯德研究所感染免疫生物学部门的研究人员在研究一种完全不同的疾病时发现了这一发现：布鲁里溃疡。这种被一种细菌(溃疡分枝杆菌)感染引起的被忽视的热带病可引起严重且不可逆的皮肤坏死。损伤是由于细菌在受感染的皮肤中产生一种称为“mycolactone”的毒素。2016年，该团队发现了mycolactone如何导致布鲁里溃疡的临床表现：通过靶向translocon(Sec61)。

　　易位子是锚定在称为内质网的细胞室壁中的通道，它在蛋白质子集的合成中起着至关重要的作用：那些注定要在细胞外介质中分泌的蛋白质。易位子控制这些蛋白质进入内质网，它是分泌途径的主要通道。通过阻断 Sec61，mycolactone 将这些蛋白质保留在细胞内，并通过蛋白酶体引发它们的降解，这是一个可以进化为程序性细胞死亡的压力过程。

　　使用小鼠模型和来自患者活检的肿瘤，研究人员证明，在对正常细胞无毒的剂量下，霉内酯对多发性骨髓瘤细胞具有剧毒，包括对蛋白酶体抑制剂产生耐药性的细胞。此外，他们还表明，mycolactone 和蛋白酶体抑制剂协同作用，相互增强了它们的抗癌作用。

　　“这项研究提供了概念证明，即易位子是多发性骨髓瘤的新治疗靶点。下一步将是确定抑制 Sec61 的药物样分子，这可能构成治疗这种癌症的新方法。此外，我们的目标是研究这个目标是否对其他癌症很常见。”巴斯德研究所感染免疫生物学部门负责人 Caroline Demangel 解释道。
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