小分子可预防结直肠癌转移

　　预计结直肠癌仅在今年就在美国夺去 53,000 人的生命，并且与大多数癌症一样，这种疾病在转移时是最致命的。因此，控制它的最有效方法将是一种靶向转移本身的药物——防止癌细胞脱离原发性肿瘤，或在流氓细胞扩散到全身并播种继发性肿瘤之前控制它们。

　　现在，一项新的研究确定了一种小分子，将来可以与标准化学疗法一起使用，以防止结直肠癌转移。这项发表在《科学进展》上的研究展示了这种名为 RGX-202 的化合物如何阻止癌细胞赖以储存能量的关键途径，从而杀死它们并缩小小鼠体内的肿瘤。

　　这些发现已经在人体中进行了临床试验，并可能最终产生一种新的疗法，可以提高多种胃肠道癌症的存活率。

　　“结直肠癌是癌症相关死亡的主要原因之一，”洛克菲勒大学系统癌症生物学伊丽莎白和文森特迈耶实验室负责人 Sohail Tavazoie 说。“我们发现了一种促进结直肠癌转移的关键途径和一种似乎可以抑制它的新疗法。”

　　储存磷酸肌酸

　　早在 2016 年，Tavazoie 实验室的研究人员就注意到，结直肠癌细胞已经开发出一种巧妙的策略，可以在缺氧条件下生存。肿瘤在它们的细胞内大量产生一种独特的酶，只是将这种酶泵入细胞外空间。在那里，这种酶会将代谢物肌酸(在细胞外丰富)转化为磷酸肌酸，癌细胞最终会通过细胞膜重新导入。

　　癌细胞正在制造和储存磷酸肌酸。

　　这对 Tavazoie 来说很有趣，因为磷酸肌酸正是肿瘤生存和茁壮成长所需要的。磷酸肌酸富含能量——储存在健康的肌肉中，以确保始终有足够的备用能量让关键代谢事件顺利进行——它是细胞可以在没有能量的情况下用来产生能量的少数化合物之一对于低氧胃肠癌磷酸肌酸是必不可少的。

　　经过进一步调查，Tavazoie 及其同事最终发现了整个能量囤积过程的关键：SLC6A8，这是一种嵌入细胞膜的通道，可作为输入磷酸肌酸和肌酸的通道。

　　“我们假设，如果我们抑制这个通道，转移率会降低，因为癌细胞将无法引入磷酸肌酸，”Leon Hess 教授 Tavazoie 说。

　　随后有几个实验室采用了 Tavazoie 的理论。事实上，后续研究证实，这种建立在单一运输通道周围的途径可能会影响从乳腺癌到胰腺癌等多种癌症类型的生长和转移。

　　分子活动扳手

　　Tavazoie 及其同事选择继续关注结直肠癌，并开始寻找与磷酸肌酸有足够相似之处的分子，通过诱使它与冒名顶替者结合来堵塞通道。他的团队在 Isabel Kurth、Norihiro Yamaguchi、Celia Andreu-agullo 和 Masoud Tavazoie 的带领下，登陆了小分子 RGX-202，他们在生物制药公司 Inspirna 的合著者进一步将其开发为一种有效的口服候选药物。(Sohail Tavazoie 是 Inspina 的科学联合创始人)。

　　他们的研究表明，RGX-202 全面减少了小鼠结直肠癌肿瘤的生长，甚至影响了具有目前被认为无法通过靶向治疗药物治疗的突变的肿瘤。在小鼠模型中，这种小分子还可以防止肝脏转移，并与一线化疗一起发挥良好的作用，与现有药物协同工作以击退肿瘤。

　　受到这些结果的鼓舞，多个机构的科学家和临床医生以及 Inspirna 研究人员开始了对晚期结直肠癌患者的 1 期试验。

　　“试验证明该化合物是安全的，并且可以改变人体的肌酸代谢，就像它在小鼠中所做的那样，”Tavazoie 说。“我们还观察到患者预后的改善，表明该化合物应在进一步的临床试验中进行研究。”

　　迈向一线治疗

　　未来研究将解决的一个紧迫问题是 RGX-202 究竟如何抑制通道。Tavazoie 说：“一个简单的概念是，它会进入传输通道并将其堵住，但我们还不知道，从机制上讲，它是如何工作的。”“我们所知道的是，当我们引入这种看起来像肌酸的小分子时，通道就会受损。”

　　与此同时，Tavazoie 及其同事打算最早在 2022 年将他们的研究转移到 2 期试验中，在此期间，癌症在一线化疗中出现进展的转移性结直肠癌患者将在常规化疗的同时接受 RGX-202。最终，研究人员希望该疗法也能证明能够首先预防转移的发生。

　　“我们的最终目标是预防，而不仅仅是治疗，复发，”Tavazoie 说。

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