肿瘤代谢适应其环境的新见解可能会更好的癌症治疗

　　高级别浆液性癌是最具侵袭性的卵巢癌形式，占晚期病例的大多数。与该疾病相关的不良结果强调需要更有效的治疗方法。

　　由芝加哥大学医学综合癌症中心主任、医学博士、医学博士 Kunle Odunsi 领导的一个研究小组发现了新的代谢机制，这些机制有助于卵巢癌如何逃避免疫攻击，以及联合疗法如何利用这些途径改善卵巢癌癌症治疗。

　　在过去的几年里，来自芝加哥大学、罗斯威尔帕克综合癌症中心和其他领先机构的研究人员联手解决了阻碍卵巢癌治疗取得突破的最紧迫问题之一——为什么卵巢癌的免疫治疗经常失败?更具体地说，他们探索了导致肿瘤能够逃避免疫系统破坏的潜在机制。各种代谢机制和营养感应机制调控着免疫细胞对营养物质可用性的反应。肿瘤浸润环境下的免疫细胞通常由于肿瘤细胞代谢失调而承受超负荷代谢压力，导致抗肿瘤免疫反应受损。此外，肿瘤细胞经常利用免疫检测点来逃避免疫监测，这些检测点在调节T细胞的代谢和功能活性方面发挥着重要作用。

　　研究人员专注于靶向一种称为吲哚胺 2,3-双加氧酶 1 (IDO1) 的酶，该酶负责降解氨基酸色氨酸，以产生可抑制肿瘤内抗癌免疫细胞 (T 细胞) 的分解产物环境。因为肿瘤已经意识到 T 细胞的生存严重依赖色氨酸，所以肿瘤会产生大量的 IDO1 以剥夺 T 细胞的色氨酸。先前的研究表明，用一种被称为 epacadostat (EPA) 的药物来靶向 IDO1 通路，可以阻断肿瘤关闭的 T 细胞。矛盾的是，IDO1 阻断联合免疫疗法在临床试验中显示出有限的成功，这表明 IDO1 生物学知识和阻断它的后果存在差距。

　　为了更好地了解卵巢癌是如何逃避免疫攻击的，研究小组希望确切了解肿瘤微环境 (TME)——支持肿瘤生长的周围正常细胞、分子和血管——当 IDO1 处于被封锁。他们的搜索始于诊所，在那里他们收集了新诊断的晚期卵巢癌患者的组织样本，这些患者没有接受过手术或化疗。在患者接受为期两周的 EPA 治疗和切除肿瘤的手术后，他们再次收集样本。

　　在实验室中，他们进行了实验，从多个角度研究 EPA 对 TME 的影响。他们的分析表明 EPA 可有效阻断色氨酸降解的 IDO1 途径，但也表明这一作用引发了一系列单独的事件。肿瘤微环境通过将色氨酸的分解重新导向血清素途径并增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 的产生来适应这些新条件。升高的 NAD+ 是降低 T 细胞抗肿瘤活性的关键罪魁祸首。NAD+是关键代谢途径的一个组成部分，影响免疫反应的发现为了解抗肿瘤免疫反应打开了一个新窗口。

　　下一个问题是如何利用这些信息来改进对卵巢癌患者的治疗。研究人员有一种预感。由于 NAD+ 代谢物可以与与免疫系统通信的嘌呤能受体结合，因此他们在卵巢癌小鼠模型中研究了阻断这些受体对 T 细胞增殖和功能的影响。

　　结果令人着迷。IDO 抑制与 EPA 和旨在干扰嘌呤能受体的拮抗剂药物的组合“拯救”了 T 细胞增殖并导致卵巢癌临床前小鼠模型的存活率提高。它们一起提供一两拳以增加抗肿瘤活性。

　　“这些发现突显了 IDO1 抑制的潜在缺点，并表明 IDO1 抑制剂治疗需要与 NAD+ 信号传导阻滞相结合，”该研究的主要作者 Odunsi 说。

　　该研究是转化研究的一个典型例子，它涉及从临床观察并在实验室进行研究，以发现易受攻击的治疗靶点。此外，该研究还说明了团队科学方法的优势，即一组不同的研究人员一起工作可以比任何一个研究人员单独工作更快地带来更多突破。

　　“这项工作代表了一项高度协作的努力，涵盖了使用尖端技术的广泛专业知识，从临床专业知识到统计学、新陈代谢、基因表达、先进的细胞表征和可视化，以及卵巢癌的临床前模型，”他说。“这项工作包含了 36 名研究人员的大量努力、知识和专业知识，他们专注于了解我们如何改善卵巢癌免疫治疗。”

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