美国临床肿瘤协会：非霍奇金淋巴瘤的诊断与治疗

　　淋巴瘤始于淋巴系统中健康的B细胞、T细胞或NK细胞发生变化并生长失控，从而可能形成肿瘤。

　　由于淋巴组织遍布于人体的大部分部位，因此非霍奇金淋巴瘤(NHL)几乎可以在任何地方开始，并且可以扩散或转移到几乎任何器官。它通常始于淋巴结，肝脏，脾脏或骨髓。但是，它也可能涉及胃，肠，皮肤，甲状腺，大脑或身体的任何其他部分。

　　NHL的类型

　　首先，医生将确定淋巴瘤开始于哪种细胞类型，并在以下三个主要组别中将其分类：

　　B细胞淋巴瘤。在西方国家，约90%的淋巴瘤患者患有B细胞淋巴瘤。

　　T细胞淋巴瘤。约10%的淋巴瘤患者患有T细胞淋巴瘤。这些淋巴瘤在亚洲国家更为常见。

　　NK细胞淋巴瘤。少于1%的淋巴瘤患者患有NK细胞淋巴瘤。

　　B细胞淋巴瘤的亚型

　　1)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。DLBCL有不同类型，包括生发中心和非生发中心。

　　DLBCL是淋巴瘤的最常见形式。在美国，约30%的NHL是DLBCL。它是NHL的一种侵略性形式，大约40%的时间涉及淋巴结以外的器官。每3名DLBCL患者中约有2名通过与利妥昔单抗(利妥昔单抗)联合化疗而治愈。放射疗法还用于某些人，尤其是在有限区域内发现淋巴瘤的情况下。在诊断时，您的医生可能会检查脑脊液(CSF)，并建议采取预防淋巴瘤扩散至大脑的治疗方法。但是，大多数人不需要这种类型的治疗。

　　2)滤泡性淋巴瘤。滤泡性淋巴瘤是美国和欧洲第二大最常见的淋巴瘤形式。大约20%的NHL患者患有这种亚型。它通常开始于淋巴结，通常是惰性的，并且生长非常缓慢。早期I期滤泡性淋巴瘤患者可通过放射疗法治愈。对于某些人来说，骨髓/干细胞移植可以治愈这种疾病。滤泡性淋巴瘤患者可以接受化疗，靶向治疗和/或放射治疗的组合。或者，在出现症状时，可以观察等待或开始治疗。

　　最近的临床试验表明，在过去的几十年中，滤泡性淋巴瘤患者的寿命更长。研究表明，单克隆抗体单独使用或与药物如苯达莫司汀(Treanda)和来那度胺(Revlimid)联用对这种亚型有效。随着时间的流逝，滤泡性淋巴瘤可能会变成DLBCL，这称为转换。

　　3)套细胞淋巴瘤。NHL患者中约有5%至7%患有套细胞淋巴瘤。它最常出现在60岁以上的人群中。通常累及骨髓，淋巴结，脾脏和胃肠道系统，其中包括食道，胃和肠。一些患者的疾病生长较慢，并且如果没有症状或大量疾病，有些可以使用观察等待方法进行监控。

　　套细胞淋巴瘤的治疗通常结合使用化学疗法和单克隆抗体，这是一种靶向治疗。对于其他较健康的年轻患者，大剂量化学疗法和自体骨髓移植通常会导致最长的缓解期，并且他们可能会接受利妥昔单抗的维持治疗。对于年龄较大的患者或无法接受自体骨髓移植的患者，利妥昔单抗维持治疗是一种标准治疗方法。

　　4)小淋巴细胞性淋巴瘤。这种类型的淋巴瘤与B细胞慢性淋巴细胞性白血病(CLL)相同，而血液中无大量疾病。大约5%的NHL患者患有这种亚型，被认为是惰性淋巴瘤。患有小淋巴细胞性淋巴瘤的人可能不需要治疗，而是要等待观察。一些患者接受化学疗法和靶向疗法的组合。一线治疗可能包括依鲁替尼和obinutuzumab(Gazyva)的组合。美国食品药品监督管理局(FDA)还批准单独使用依鲁替尼治疗治疗后复发的小淋巴细胞性淋巴瘤。另一种靶向治疗方法是Venclexta联合奥比妥珠单抗，被认为是小淋巴细胞淋巴瘤的首选治疗方法。

　　5)双发/三重淋巴瘤。这是一种高度侵略性的亚型，约占5%。低度滤泡性淋巴瘤也可能转变为双发性淋巴瘤。双发淋巴瘤的MYC基因和BCL2或BCL6基因都有变化。常在老年人中诊断出双发性淋巴瘤。尽管化学疗法和利妥昔单抗的组合是最常见的选择，但目前尚无确定的治疗方案。三发淋巴瘤的MYC，BCL2和BCL6基因发生变化。

　　6)原发性纵隔大B细胞淋巴瘤。这是DLBCL的侵袭形式。在胸部出现肿块，肿物可能导致呼吸困难或上腔静脉综合征，由上腔静脉部分阻塞或压迫引起的一系列症状。最常见于30至40岁之间的女性。约有2.5%的NHL患者患有这种亚型。大多数情况下，医生会联合化疗加利妥昔单抗治疗。化疗无效的人可以使用胸部放射疗法。对于对化疗和放疗无反应的淋巴瘤，可以选择CAR T细胞疗法。

　　7)脾边缘区B细胞淋巴瘤。这种类型的淋巴瘤始于脾脏，通常累及骨髓和血液。它通常生长缓慢，并且治疗方法通常是观察等待。如果需要治疗，尽管一些患者可能也需要化疗，但经常使用利妥昔单抗。在某些情况下，可能需要手术切除脾脏。

　　8)MALT淋巴瘤。这类淋巴瘤最常见于胃部。但是，它也可能发生在肺部，皮肤，甲状腺，唾液腺或眼睛附近的眼眶或肠中。患有这种类型的淋巴瘤的患者有时会患有自身免疫病，例如狼疮，类风湿性关节炎或干燥综合征。当MALT在胃中发生时，它有时是由一种称为幽门螺杆菌的细菌引起的。当这种细菌引起MALT时，抗生素有时可以有效治疗该疾病。对于仅影响一个器官的疾病，放射疗法有时可以治愈MALT。利妥昔单抗伴或不伴化疗有时也用于治疗MALT。

　　9)淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤。这种罕见的惰性淋巴瘤涉及淋巴结。约1%的淋巴瘤患者患有这种亚型。通常，医生对这种亚型的淋巴瘤的治疗类似于滤泡性淋巴瘤。

　　10)淋巴浆细胞性淋巴瘤。这是一种惰性形式的淋巴瘤，有1%的NHL患者患有这种亚型。这种形式的淋巴瘤通常累及骨髓，有时累及淋巴结和脾脏。在许多患者中，这种淋巴瘤产生一种在血液中发现的蛋白质，称为“ M蛋白”，称为Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)。在超过90%的淋巴浆细胞性淋巴瘤和WM病例中检测到MYD88基因的变化。寻找该基因的突变可能有助于诊断淋巴浆细胞性淋巴瘤。治疗可能包括：注意等待，化学疗法，单克隆抗体的靶向治疗，化学疗法和单克隆抗体的组合。临床试验研究人员正在研究使用化学疗法后再进行骨髓移植作为治疗选择。

　　11)原发性积液性淋巴瘤。这种罕见且侵袭性极强的淋巴瘤最常见于：患有导致自身免疫缺陷综合症(AIDS)的人类免疫缺陷病毒(HIV)的人。这种淋巴瘤通常表现为肺，心脏或腹腔周围的液体，通常没有肿块。与其他弥漫性大细胞淋巴瘤的治疗方法相同。

　　12)伯基特淋巴瘤。这是一种非常罕见的侵袭性淋巴瘤。流行亚型最常见于非洲，最常见于儿童的下颚，通常与EBV感染有关。它也可能与艾滋病毒有关。在美国，伯基特淋巴瘤有时会在腹部出现肿块。由于这种类型的淋巴瘤迅速扩散，因此需要立即治疗。该亚型通常具有涉及MYC基因的异常，可导致癌症生长。伯基特淋巴瘤通常可以治愈。一系列的化学疗法可导致80%以上的患者长期缓解。

　　T细胞和NK细胞淋巴瘤的亚型

　　1)间变性大细胞淋巴瘤，原发性皮肤类型。这种淋巴瘤亚型仅累及皮肤。尽管这种疾病的侵袭性亚型是可能的，但它通常是惰性的。当癌症被定位时，放射疗法通常是有效的。如果已经扩散，则通常采用化学疗法。

　　2)间变性大细胞淋巴瘤，全身型。这种形式约占所有淋巴瘤的2%，约占所有儿童淋巴瘤的10%。在癌细胞中具有ALK-1蛋白的人的预后通常比在癌细胞中不具有ALK-1蛋白的人的预后更好。这是淋巴瘤的一种侵袭性形式，但化学疗法通常效果很好。有时可能会采用新疗法，例如靶向治疗brentuximab vedotin(Adcetris)或骨髓移植。

　　3)乳房植入物相关的间变性大细胞淋巴瘤。它通常不如系统性的间变性大细胞淋巴瘤侵袭性强，并且治疗包括手术切除植入物。

　　4)周围T细胞淋巴瘤，未另作规定(NOS)。这是淋巴瘤的一种侵袭性形式，通常在发现后就会发展。它最常见于60岁以上的人群，约占美国和欧洲所有淋巴瘤的6%。这种淋巴瘤的细胞大小各异，表面上有某些类型的蛋白质，称为CD4或CD8。用化学疗法治疗。有时可以选择骨髓移植。

　　5)血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。血管免疫母细胞性淋巴瘤患者的免疫系统功能降低，因此感染也很常见。医生通过显微镜下的外观以及肿瘤细胞中发现的某些蛋白质来识别这种类型的淋巴瘤。它像其他侵袭性淋巴瘤一样被治疗。

　　6)成人T细胞淋巴瘤/白血病(人I型T淋巴细胞病毒阳性)。这种类型的淋巴瘤是由一种称为人类T淋巴细胞病毒的I型病毒引起的。它是一种侵袭性疾病，通常涉及骨骼和皮肤。通常在血液中发现淋巴瘤细胞，这就是为什么这种情况有时也称为白血病的原因。尽管干扰素和齐多夫定(Retrovir)可以帮助某些患者，但是化学疗法通常不适用于这种形式的淋巴瘤。同种异体(ALLO)骨髓移植可能是在化疗后疾病得到控制的人群中治疗此类淋巴瘤的最佳方法。

　　7)结外NK / T细胞淋巴瘤，鼻型。这是一种侵袭性类型的淋巴瘤，在美国和欧洲少见，但在亚洲和西班牙裔更为常见。它可以发生在儿童或成人中，最常见于鼻区域和鼻窦。它也可能涉及胃肠道，皮肤，睾丸或体内其他区域。放射疗法与化学疗法相结合是涉及鼻/窦区域的疾病治疗的重要部分。该亚型对天冬酰胺酶(Elspar)的化疗反应良好，有些人可能会从骨髓移植中受益。

　　8)肠病相关的T细胞淋巴瘤。这种淋巴瘤在美国很少见，但在欧洲更常见。它是涉及肠道的侵袭性T细胞淋巴瘤。大剂量化学疗法可用于治疗该疾病。

　　9)肝脾T细胞淋巴瘤。这是外周性T细胞淋巴瘤的侵袭性形式，涉及肝脏和脾脏。该病最常发生在青少年中。通常在化疗后进行ALLO骨髓移植。

　　10)皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤。这是一种外周性T细胞淋巴瘤，与肝脾性T细胞淋巴瘤相似。该疾病涉及皮肤下的组织，通常首先被诊断为脂膜炎，这是脂肪组织的炎症。它被视为高危侵袭性淋巴瘤。

　　11)蕈样真菌病。这是一种罕见的T细胞淋巴瘤，主要累及皮肤。它通常有很长的过程，但可能变得更具侵略性，并扩散到淋巴结或内部器官。真菌病可以通过局部用药，以光或放射疗法的形式控制暴露于特殊放射线以及全身疗法(例如化学疗法或靶向疗法)进行管理。这种类型的NHL通常无法治愈，但可以控制。

　　治疗方式

　　观察

　　惰性淋巴瘤，并且淋巴瘤不会引起其他器官的任何症状或问题，那么一些惰性淋巴瘤患者可能不需要立即治疗。这称为监视等待。仅当患者出现症状或测试表明癌症正在恶化时才开始治疗。对于一些惰性淋巴瘤患者，观察等待不会影响生存机会。

　　化学疗法

　　化学疗法是使用药物来破坏癌细胞的。它是NHL的主要治疗方法。NHL 的阶段和类型决定使用哪种化疗。

　　最初用于治疗侵袭性NHL的最常见化学疗法组合称为CHOP，其中包含4种药物：环磷酰胺、阿霉素、泼尼松、长春新碱(Vincasar)。对于B细胞淋巴瘤患者，向CHOP中添加抗CD20单克隆抗体(如利妥昔单抗或obinutuzumab)比单独使用CHOP效果更好。

　　化疗方案还有其他常见组合，包括：

　　BR，包括苯达莫司汀(Treanda)和利妥昔单抗

　　使用氟达拉滨的组合

　　R-CVP(环磷酰胺，泼尼松，利妥昔单抗和长春新碱)

　　靶向治疗

　　靶向疗法是针对癌症的特定基因，蛋白质或组织环境的治疗方法。

　　1)单克隆抗体

　　对于NHL，单克隆抗体是治疗计划中使用的靶向治疗的主要形式。

　　利妥昔单抗的单克隆抗体用于治疗许多不同类型的B细胞NHL。利妥昔单抗通过靶向位于所有B细胞和B细胞NHL表面的称为CD20的分子起作用。当抗体附着到该分子上时，患者的免疫系统就会被激活，以破坏某些淋巴瘤细胞或使淋巴瘤细胞更容易受到化学疗法的破坏。

　　尽管单独使用该抗体可以发挥作用，但研究表明，对大多数类型的B细胞NHL患者，将其加入化疗后效果更好。惰性淋巴瘤缓解后也应给予利妥昔单抗治疗，以延长缓解时间。

　　FDA还批准了3种针对CD20的单克隆抗体：奥滨尤妥珠单抗obinutuzumab (Gazyva)，奥法木单抗ofatumumab (Arzerra)，生物仿制药rituximab-abbs (Truxima)和rituximab-pvvr (Ruxience)。

　　本妥昔单抗Brentuximab vedotin(Adcetris)是另一种单克隆抗体，称为抗体-药物偶联物。抗体-药物偶联物附着在癌细胞上的靶标上，然后直接向肿瘤细胞中释放少量化学疗法或其他毒素;抗体偶联药物联合化学疗法已被批准用于治疗患有某些类型的外周T细胞淋巴瘤的成年人，例如系统性间变性大细胞淋巴瘤，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤。

　　Polatuzumab vedotin-piiq(Polivy)是靶向CD79b的单克隆抗体，也是抗体-药物偶联物。与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合使用可治疗至少经过2次其他治疗后又复发的DLBCL。

　　放射性标记的抗体是附着有放射性颗粒的单克隆抗体。这些颗粒旨在将辐射直接聚焦到淋巴瘤细胞上。通常，放射性抗体被认为比常规的单克隆抗体更强，但对骨髓的伤害更大。这种疗法也称为放射免疫疗法(RIT)。

　　2)激酶抑制剂

　　阿卡替尼Acalabrutinib(Calquence)靶向BTK途径。它被批准用于治疗接受至少一种其他治疗方法的成人带套细胞淋巴瘤的成年人。它也被批准用于治疗成年人小淋巴细胞淋巴瘤。

　　依鲁替尼(Imbruvica)靶向BTK途径。该药被批准用于治疗多种B细胞淋巴瘤，包括套细胞淋巴瘤，边缘区淋巴瘤和小淋巴细胞淋巴瘤，以及慢性淋巴细胞性白血病和Waldenström巨球蛋白血症。

　　泽布替尼Zanubrutinib(Brukinsa)是一种国产BTK抑制剂。它被批准用于治疗至少接受过一种疗法的人的套细胞淋巴瘤。

　　Copanlisib(Aliquopa)靶向PI3K途径。它用于治疗滤泡性淋巴瘤的成年人，这些滤泡性淋巴瘤经过至少2种先前的疗法治疗后已经复发。

　　Duvelisib(Copiktra)也靶向PI3K途径。它用于治疗成年人的小淋巴细胞淋巴瘤，但尚未被至少2种先前的疗法所缓解。该靶向疗法还用于治疗慢性淋巴细胞性白血病。

　　免疫调节药

　　来那度胺(Revlimid)是一种沙利度胺类似物，用于治疗尚未被其他疗法阻止的滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。来那度胺还用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合症。

　　免疫疗法

　　CAR-T细胞疗法，一些T细胞会从患者血液中去除。然后，在实验室中更换细胞，使其具有称为受体的特定蛋白质。受体允许那些T细胞识别癌细胞。改变后的T细胞在实验室中大量生长，然后返回患者体内。一旦到达那里，他们就会寻找并摧毁癌细胞。

　　Axicabtagene ciloleucel(Yescarta)是一种CAR T细胞疗法，已被批准用于治疗接受过至少2种先前治疗类型的DLBCL患者。

　　Tisagenlecleucel(Kymriah)是另一种CAR T细胞疗法，经过两次或更多次的全身性治疗后，被批准用于治疗难治性B细胞淋巴瘤，包括DLBCL。

　　检查点抑制剂可阻断特定途径，以阻止或减缓癌症的发展。

　　派姆单抗(Keytruda)可用于治疗原发性纵隔大B细胞淋巴瘤，该淋巴瘤尚未被至少2种其他治疗方法阻止。

　　放射治疗

　　NHL的放射治疗通常是外束放射治疗，是从体外的机器发出的放射。取决于NHL亚型，通常在化疗后或除化疗外进行放射治疗。它通常是给局部淋巴瘤患者使用的，这意味着它仅涉及1个或2个相邻区域，或者淋巴结特别大，通常跨度超过7至10厘米。对于患有局部疾病且可以通过放射疗法缓解的晚期疾病的患者，也可以使用它来治疗疼痛或以非常低的剂量(仅2种治疗)服用。

　　骨髓移植/干细胞移植

　　骨髓移植是将骨髓或外周血细胞(称为造血干细胞)用作治疗计划的一部分。造血干细胞是在血液和骨髓中发现的造血细胞。此过程也称为干细胞移植。这是因为通常是从血液中收集干细胞，而不是实际骨髓组织中的细胞。

　　移植被认为是一种积极的治疗方法。它通常仅适用于患有进行性或复发性疾病的NHL患者。对于某些NHL亚型，例如套细胞淋巴瘤和某些T细胞淋巴瘤，医生可能建议将移植作为初始治疗计划的一部分，以防止复发。

　　骨髓移植有2种类型，具体取决于替换血干细胞的来源：

　　同种异体(ALLO)。ALLO移植使用来自健康个体的理想干细胞，理想情况下是同胞或配对的无关亲戚。ALLO移植的风险要高于AUTO移植，包括移植物抗宿主病，即供体细胞损害患者的组织或器官。

　　自体(AUTO)。大剂量化疗后，自动移植使用患者自身的干细胞。在AUTO移植中，目标是使用高剂量的化学疗法，免疫疗法和/或放射疗法破坏骨髓，血液和身体其他部位的所有癌细胞。大剂量治疗完成后，AUTO干细胞将返回患者体内。然后，AUTO干细胞可产生健康的骨髓。
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