妇科肿瘤靶向治疗三大热点药物|妇科肿瘤吃药能好吗?

对于妇科肿瘤，手术和放化疗可以治愈大多数的早期患者，但不能挽救处于晚期的患者生命。随着分子靶向药物成功用于肺癌，结肠直肠癌和乳腺癌等肿瘤的临床治疗，针对妇科肿瘤的分子靶向药物的研究也取得了很大的进展。

宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌是妇科最常见的三种恶性肿瘤，现已经有4类分子靶向药物作为针对妇科肿瘤治疗的一线/二线用药，分别为主要包括抗血管生成药物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly-(ADP-ribose)polymerase, PARP]抑制剂、免疫抑制剂及表皮生长因子(epithelial growth factor, EGF)受体阻断剂。

1、抗血管生成药物

血管生成是肿瘤发展和转移的重要过程，主要是通过血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）激活细胞表面酪氨酸激酶受体（VEGFR1,2,3），产生下游信号促使血管内皮细胞增殖、迁徙、血管通透性增加，最终形成新的血管。VEGF受体及其配体是肿瘤新血管生成和淋巴管生成的中心介质，VEGF表达上调和VEGF受体2（VEGFR2）表达上调是卵巢癌的独立预后不良因素。

贝伐珠单抗（bevacizumab）是一种针对VEGF的人源化单克隆抗体，其目的是中和VEGF亚型并通过VEGFR1和VEGFR2直接阻断信号转导，是首个被美国食品和药物管理局(FDA)批准的通过抑制血管生成发挥抗癌作用的新药。安维汀（Avastin?，贝伐珠单抗注射液）由罗氏(Roche)公司生产，于2004年在美国上市，用于治疗多种恶性肿瘤，包括转移性结直肠癌、转移性非小细胞肺癌、复发性多发性胶质母细胞瘤和肾细胞癌，主要通过使肿瘤血管退化、使存活血管正常化、持续抑制新生和再生血管生长三个途径对肿瘤进行控制和治疗。

卡博替尼（XL184）是一种小分子激酶抑制剂，对MET和VEGFR2以及其他几种参与肿瘤病理生理过程的酪氨酸激酶受体都有潜在作用。基于卵巢癌具有高度血管生成的表型，以及卵巢癌细胞中直接MET失调的证据，一项由九种不同肿瘤类型组成的II期随机停药试验（NCT00940225）中，卵巢癌被选为评估卡博替尼疗效和安全性的肿瘤类型之一。结果显示实验组的PFS为5.9个月，而安慰剂组仅为1.4个月，且铂敏感患者的中位PFS为6.9个月，结论认为卡博替尼单药治疗复发性卵巢癌患者具有活性。​

2、聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂(PARP-i)

FDA现已批准三种PARP-i作为乳腺癌和卵巢癌易感基因（BRCA）突变型高级别浆液性卵巢癌的治疗药物，这三种药物分别是olaparib胶囊（Lynparza™; 阿斯利康），niraparib（Zejula™; Tesaro Inc）和rucaparib（Rubraca™；Clovis Oncology）。欧洲药品管理局（EMA）已于2014年批准了olaparib用于维持治疗，2017年8月，FDA批准olaparib片剂作为铂类化疗后进行维持治疗的二线用药。这三种药均为聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂(PARP-i)。

Olaparib是晚期BRCA1/2突变卵巢癌患者中最广泛研究的PARP-i，最近被FDA加速批准用于复发和维持治疗晚期BRCA1/2突变卵巢癌的患者，并且也得到了欧洲药品管理局（EMA）监管部门批准。

Rucaparib（旧称CO-338，AG-014699和PF-01367338; Clovis Oncology）是另一种口服的PARP-i。rucaparib单药治疗于2016年12月19日获得FDA的加速批准，用于治疗有害种系和/或体细胞BRCA突变型相关的晚期卵巢癌的患者。 rucaparib的推荐剂量是600mg（2*300mg，片剂），每天口服两次。该批准是基于对106名高级别浆液性卵巢癌和BRCA突变型铂类治疗患者（铂类敏感和耐药）参与的研究和ARIEL2的综合疗效分析，PFS为10.0个月，临床受益率约为45％，铂类敏感患者的ORR为66％，铂类耐药患者的ORR为25％。另一项随机对照双盲临床试验ARIEL3（NCT01968213），在所有三项主要疗效分析中，与安慰剂相比rucaparib明显改善了患者的PFS：BRCA突变型（16.6个月Vs 5.4个月）；同源重组缺陷（homologous recombination deficient, HRD）阳性（13.6个月Vs 5.4个月）；总体意向治疗人群（10.8个月Vs 5.4个月）。

在PARP抑制剂系列中，niraparib（Zejula）是该类别中第三种获得FDA批准用于癌症化疗的药物。olaparib和rucaparib已经被批准用于简单治疗化疗有效的患者，而niraparib已成为第一种获得全球批准用于复发性妇科肿瘤患者维持治疗的药物。

3、表皮生长因子(epithelial growth factor, EGF)受体阻断剂

表皮生长因子受体（EGFR）是上皮细胞的基本信号通路，EGFR抑制剂可阻碍EGFR与配体结合，抑制受体酪氨酸激酶磷酸化，并且抑制肿瘤细胞生长。有分为EGFR的单克隆抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂，常见药物有西妥昔单抗（Cetuximab，爱必妥，默克尔）、曲妥珠单抗（Trastuzumab，赫赛汀，罗氏）、吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙，阿斯利康）和埃罗替尼（Erlotinib）等。上述药物在中国上市的，其适应症均不涵盖妇科肿瘤。

4、总结

虽然抗癌靶向药物很多，但因为各种原因导致中国病人能用的妇科肿瘤药物却是有限的，处于一个尴尬境地。好消息是，李克强总理要求有关部门加快落实抗癌药物降价保供等相关措施。“抗癌药是救命药，不能税降了价不降。”总理说，“必须多措并举打通中间环节，督促推动抗癌药加快降价，让群众有切实获得感。”总理明确要求这项工作要进一步“提速”：“对癌症病人来说，时间就是生命！