粪便移植后，他们的肿瘤治好了！

　　随着越来越多的研究不断刷新着我们对肠道菌群的认知，我对肠道菌群与肿瘤的关系以及粪菌移植在抗肿瘤治疗中的作用感了兴趣。

　　什么?你还对此无感?或者仍心存芥蒂?那么快来近距离了解一下吧!

　　说不定不久的将来，肿瘤科医生在给患者开具抗肿瘤药物的同时，还会暗戳戳地、贴心地给开具粪菌移植治疗或药物。

　　因为，有粪菌移植的加持，将大大改善抗肿瘤治疗的效果。

　　到时候，你可能才意识到——原来这是真的啊，动真格的啦!

　　人类肠道微生物群落是由成千上万种细菌组成的复杂的生态系统，被当成人体的一个器官

　　肠道菌群与宿主互利共生，在维持肠道的正常生理功能和机体免疫功能方面起着重要作用

　　免疫异常、大量使用抗生素、肿瘤等情况下，体内平衡严重破坏，引起或加重某些疾病

　　粪菌移植是艰难梭菌感染、炎症性肠病、代谢、精神系统疾病以及肿瘤治疗的重要手段

　　越来越多的研究表明，肠道菌群与肿瘤发生发展有关，干预肠道菌群可调节肿瘤治疗效果

　　其实“粑粑”治病的历史由来已久

　　粪便治病说起来并不是什么新鲜玩意了，早在1700多年前的东晋时期，葛洪《肘后备急方》中就曾记载使用黄龙汤(粪汁)治疗食物中毒及感染性肠炎的方子，“绞粪汁，饮数合至一二升，谓之黄龙汤，陈久者佳”。

　　明朝李时珍《本草纲目》中也曾对粪菌液治疗肠道疾病做了记载，“近城市人以空罂塞口，纳粪中，积年得汁，甚黑而苦，名为黄龙汤，疗瘟病垂死者皆瘥”。

　　中医古籍和文献中也有金汁(粪便发酵制成)和人中黄(装有甘草的竹筒粪便中浸泡制成)的记载。

　　实际上，很多动物和昆虫会吃自己或其他动物的便便，来保持肠道内微生物的多样性，使得自己能更好地消化食物。屎壳郎就不用说了，他们将卵产在粪球内，幼虫孵化出后以此为食。兔子会吃自己的便便，白蚁吃同伴的便便，狗、马、大象等都有类似行为。

　　现代医学将粪菌移植应用于人类是在1958年，美国科罗拉多大学医学院的外科医生Ben Eiseman，尝试性将伪膜性肠炎患者家属的大便制成的粪水，为4例重症伪膜性肠炎患者进行了灌肠，3例患者神奇地被治愈，1例死于与肠道感染无关的其他疾病。

　　1983年，《柳叶刀》杂志报道了首例粪菌移植用于复发性艰难梭菌感染的治疗。艰难梭菌是新生儿肠道中正常菌群，2岁以上儿童肠道菌群中占比3%。随着抗生素时代的到来，临床医生发现大量使用头孢、红霉素等抗生素后会导致艰难梭菌大量生长，引发严重腹泻、为模型肠炎、肠梗阻等。抗生素没办法杀灭艰难梭菌，还可能导致耐药菌株出现，粪菌移植成为新的治疗手段，90%以上的复发艰难梭菌病例在接受粪菌移植治疗后都获得治愈。

　　肠道菌群其实是人体的一个器官

　　肠道菌群被誉为人类的“第二基因组”，2016年4月29日，《科学》杂志第二次以专刊形式系列发表肠道菌群方面的研究，论证了肠道微生物对人体健康的影响、与饮食、药物、疾病等因素的关系以及如何塑造肠道菌群等，未来肠道菌群与疾病及治疗的关系将越来越成为热门的研究领域，有希望诞生更多有趣有意义的发现。

　　人体表面和内部存在着数以万亿计的共生微生物，几乎存在于身体的每个部位，包括皮肤、口腔、肠道、呼吸道、泌尿道等，被称为人体微生物群，由细菌、真菌、古菌和病毒(噬菌体)等组成。占人体总质量1%~3%，在人体健康中发挥重要作用。

　　细菌是人体微生物群最主要、研究最多的部分，大多数细菌生活在肠道内，大约有15000-36000个菌种，数量超100万亿，形成一个巨大且复杂的微生物群体——“肠道微生态系统”。

　　肠道菌群不仅对肠道有影响，还和神经系统、免疫系统、肿瘤乃至心理疾病等密切相关。这一微生物群寄居在人体肠道中，有序地调节人体的发育、免疫、营养物质代谢等功能，参与免疫激活和抗肿瘤，清理肠道解毒，对抗有害致病菌等，人体机能的正常运转离不开肠道微生物的调节作用。

　　粪菌移植成为重大医学突破 走入主流医学

　　粪菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)，是临床上最安全有效的菌群干预手段，指将提取自经过严格筛选的供体的肠道菌群制备成菌液或胶囊，通过鼻胃管、鼻十二指肠管、灌肠、结肠镜或胶囊口服等方式，移植到那些肠道菌群失衡的患者体内，重建患者肠道菌群的平衡，来达到治疗疾病的目的，被认为是一种特殊的“器官移植”。

　　2013年初，《新英格兰医学杂志》发表荷兰研究者Els van等的第一项粪菌移植治疗艰难梭菌感染的随机对照临床研究，艰难梭菌反复感染患者接受了供体粪便十二指肠输注治疗后获得非常好的治疗效果。

　　当年，粪菌移植被写入美国临床实践指南，用于复发性艰难梭菌的治疗，并入选《时代》杂志年度“十大医学突破”，争议了半个世纪的粪菌移植，第一次真正走入主流医学和大众视野。

　　2015年我国江苏省率先批准将粪菌移植纳入正式收费项目，推动粪菌移植在国内的发展。2019年，国家《生物医学新技术临床应用管理条例(征求意见稿)》将FMT列为中低风险生物医学新技术。

　　截至2019年12月，在Clinical Trials注册的粪菌移植临床研究有266项，设计55个病种。粪菌移植在消化系统疾病中的临床治疗数据最多，如艰难梭菌感染、炎症性肠病、功能性便秘、放射性肠炎等，但在其他疾病如肝脏疾病(肝硬化、非酒精性脂肪肝)、代谢综合征(肥胖、糖尿病)、帕金森综合征、抑郁症、自闭症等也有研究探索。

　　粪菌移植治疗对肿瘤患者的助益也极大，肠道菌群与恶性肿瘤的关系非常密切而且复杂，可作为生物标志物、诊断工具、治疗靶点等，在肿瘤治疗中发挥关键作用。越来越多的研究发现，通过粪菌移植重建患者肠道菌群后再给予免疫治疗、化疗或放疗，可能是极具潜力的肿瘤治疗策略，可有效提高化疗药物疗效、减少毒副反应，提高PD-1抑制剂等免疫疗法的疗效。

　　粪菌库解决粪菌移植的原料供应难题

　　要移植粪菌，必然面临粪便原料来源问题，并非谁的粪便都可以用。2012年，美国麻省理工大学Mark Smith创立了非营利粪便库OpenBiome，为美国122家医院提供粪菌移植所需的粪便样本，民间被亲切地成为“粪便银行”，不过这一粪便银行于今年3月宣布关停。

　　迄今，全世界已有超过2万人接受了粪菌移植治疗，英国、荷兰、中国香港等都有了自己的“大便银行”。我国大陆的第一个“中华粪菌库”是在2015年由南京医科大学第二附属医院和第四军医大学西京消化病医院共同创立，网址http://fmtbank.org/。

　　据中华粪菌库官网统计，截至2019年4月，中国至少50家医院已尝试用粪菌移植治疗多种疾病，已注册的粪菌移植临床试验超过20项，广东省已于2019年将粪菌移植纳入医疗收费项目，有了正式项目编号。

　　我国南京医科大学第二附属医院肠病中心张发明教授，被誉为国内现代粪菌移植第一人。张发明教授研究团队成功实现粪菌移植流程标准化，并将其应用到难治性炎症性肠病的治疗中，于2012年定名“粪菌移植”名词和概念，于2013年报道了世界首例粪菌移植成功治疗严重瘘管型克罗恩病，2014年研制出世界上第一套智能化粪菌分离系统，向全国所有医院难治性肠道感染患者提供非营利性洗涤菌群移植救援。

　　中华粪菌库接受粪便捐赠，捐赠标准高于献血标准。除满足献血对传染病的限制外，还须满足15项条件，如近3~6个月内无腹泻(急性肠炎)、未使用过抗生素、无不良生活嗜好、无胃肠道疾病、糖尿病、肥胖症等。需经过医学检验无传染病和炎症，粪便检查无致病菌感染等才能捐赠。

　　目前粪菌捐献者以18~25岁的群体为主，身体健康无任何不良生活习惯，通过评估的合格者仅在1%~2%左右，熬夜、吃烧烤习惯的人是不能捐赠的，脸上长痘痘的也不行，因为皮肤肤质也是肠道菌群健康与否的重要表现。

　　粪菌移植提高肿瘤免疫疗法疗效

　　今年2月，美国研究者Diwakar Davar等在《科学》杂志发表研究，首次在人体上测试粪菌移植治疗肿瘤的效果[1]。研究发现通过粪菌移植改变肠道微生物组，可使对免疫疗法无应答的晚期黑色素瘤患者转变为应答者，引发大家对粪菌移植在肿瘤治疗中应用的关注。

　　时下热门的肿瘤免疫疗法，免疫检查点抑制剂如PD-1抑制剂改观了肿瘤治疗现状，但并非所有患者均能有好的疗效，像纳武利尤单抗(O药)和帕博利珠单抗(K药)等有效率都不到70%。

　　即便是免疫疗法相对有效的恶性黑色素瘤，也只有40%的患者对PD-1抑制剂有应答。60%的患者对这一疗法有抗性。若能改变这些患者的免疫及生理状态，使其接近有应答的患者，或可得到好的治疗效果。

　　研究者选择了7例接受PD-1抑制剂治疗后有较好效果的粪便提供者，给15例有抗性的患者进行粪菌移植联合PD-1抑制剂治疗，6例患者肿瘤缩小或疾病持续控制。研究者认为，是粪菌移植后，患者体内肠道微生物产生的物质与免疫细胞相互作用，使免疫系统状态得到调节从而发挥了杀伤肿瘤的作用。

　　同期杂志背靠背发表的以色列研究，对10例PD-1抑制剂难治的转移性黑色素瘤患者进行了粪菌移植，其中2例部分缓解，1例完全缓解，肿瘤细胞几乎完全消失[2]。

　　国内第一家肠道微生物 AI制药公司 创始人谭验认为，随着更多肿瘤免疫治疗领域临床研究的开展，以粪菌移植为基础的治疗方案有望被纳入常规治疗手段。国际上也有多家专注研究微生物组疗法的公司包括Seres、Evelo、Vedanta和4D Pharma等在开展肿瘤治疗相关的临床和临床前研究。

　　粪菌移植需解决的问题及可能的风险

　　随着肠道菌群研究的深入，很多疾病都被证实与肠道菌群有关，粪菌移植是改变肠道菌群的最高效的方法，因此越来越热门。粪菌移植在一些疾病如难辨艰难梭菌感染等治疗上有立竿见影的效果，但这种疗法的有效成分及可能的有害成分都不明确，存在可能的不可控风险，粪菌移植的供者必须经过严格筛查，尽量避免潜在的病菌或病毒，更高效精准的肠道菌群移植可能是方向。

　　2013年5月，美国FDA曾发布声明，将人类粪便定义为“生物产品和药品”，归属FDA管理。任何医生要采用粪菌移植，须提前提交研究性新药(IND)申请，注明具体操作步骤、入组和排除标准、治疗不良反应及处理等，等待FDA批准。

　　越来越多的医学及生物伦理学领域的专家学者和医生，纷纷呼吁FDA为这一开创性新疗法制定新的监管类别。FDA给出了折中方案，对于经抗生素治疗无效的患者，FDA暂停执行其严格的规定，允许其使用粪便移植。

　　国内肠道微生物与疾病研究专家赵立平教授早在2001年做过的一项肠道菌群相关研究发现，移植了一名健康10岁男孩的肠道菌群的新生小猪，80%以上接种后发烧腹泻死亡，体内可分离出带有肠毒素基因的肺炎克雷伯氏菌，这种病菌导致了小猪的死亡。

　　回访得知，供者男孩此前腹泻发烧，这种菌在其肠道里潜伏下来，这个研究让研究团队意识到，粪便里潜伏者各种各样的病菌和病毒，不经严格检查和预先接种试验，盲目将一个人的粪便移植给另一个人是有较高风险的。

　　张发明教授指出，粪菌移植作为治疗手段不仅要考虑技术和临床疗效，要作为一个移植开发体系，包括治疗对象的筛选、粪便来源的选择、如何科学人性地分离肠道菌群、如何消除操作者和患者的排斥心理、流程监管及疗效的维持等。

　　伴随人类微生物组计划(HumanMicrobiome Project)的推进，粪菌移植在临床应用上诸多有待解决的问题涌现出来，如潜在机制、供体选择标准、远期不良反应、适应证界定、菌群精准化、移植剂量及途径、粪菌制备等很多未知，也缺乏临床研究及统一规范。目前治疗有效的疾病多是个案报道，缺乏大样本的随机对照临床试验验证，粪菌移植在临床中的进一步应用仍需深入研究提供循证医学证据。

　　粪菌移植的药物已获批临床试验

　　近期，国内专注肠道微生态治疗的AI制药公司深圳 生物科技有限公司研发的代号“XBI-302”的粪菌移植药物获美国FDA新药临床试验(IND)批准，正式进入治疗急性移植物抗宿主病的临床试验阶段。未来该公司将加快临床试验进程，拓展粪菌移植药物和活菌药物治疗肿瘤、免疫系统疾病和神经系统疾病的临床试验。

　　以治疗技术形式的粪菌移植操作复杂，菌液需随制随用不便于保存。 通过自有技术，将活菌成为以胶囊形态保存，弥补了传统治疗方式在运输和时效性方面的不足，让粪菌移植更加可及。

　　 此次获批临床试验的适应证是急性移植物抗宿主病，该病是异基因造血干细胞移植后常见的并发症，供者免疫细胞供给受者的临床病理综合征。异基因造血干细胞移植是治疗多种恶性血液系统肿瘤的有效手段，治疗时为降低排异反应，移植前会抑制或摧毁体内免疫系统，移植后也要继续使用免疫抑制剂，这会导致患者免疫功能大大降低。大量抗生素的长期使用会严重破坏患者的肠道微生态。

　　一旦患者发生移植物抗宿主病，目前治疗手段为类固醇激素和免疫抑制剂，不仅带来副作用，还严重影响新的免疫系统的建立。肠道微生态失调也不利于免疫系统重建，延长患者处于免疫缺陷状态的时间，使机会性感染、疾病复发和第二原发肿瘤的发生风险大大增加。

　　使用粪菌移植药物将患者体内遭破坏的肠道菌群置换成健康菌群，与移植入患者体内的造血干细胞协同作战，不影响移植物抗宿主病防治的同时，帮助机体重建免疫系统，减少疾病复发、减少抗生素使用、改善患者预后，粪菌移植药物副作用安全性高。
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