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EGFR(epidermal growth factor receptor)突变是肺癌中最常见的驱动基因突变之一。EGFR-TKI(酪氨酸激酶抑制剂)类疗法上市后极大改善了EGFR突变NSCLC患者的生存状况，被FDA批准为 EGFR突变NSCLC的标准治疗方法。不过，EGFR-TKI的耐药性是目前临床应用中难以避免的难题。
上市的EGFR-TKI目前已经迭代到了以奥西替尼为代表的第三代药物。过去的三代EGFR-TKI中，第一代(以吉非替尼和厄洛替尼为代表)和第二代(以阿法替尼和达科替尼为代表) EGFR TKIs的中位缓解率为70-75%，无进展生存期(PFS)为10-14个月;第三代EGFR-TKI(以奥希替尼为代表)疗效更为优越，PFS达到18.9个月，但耐药性依然不可避免。未来对EGFR突变NSCLC治疗的研究将集中在克服EGFR-TKI相关耐药、提前预防耐药、开发双特异性抗体药物等方面。
处于临床II或III期的EGFR突变肺癌疗法
目前 ClinicalTrials.gov 数据库中针对EGFR突变的肺癌的临床II或III期项目，主要包括第三代EGFR-TKI、第四代 EGFR-TKI、靶向EGFR的ADC(抗体偶联药物)、侧重于罕见EGFR突变的新药，以及侧重于NSCLC中枢神经系统(CNS)转移的新药。[1]以下着重介绍第三代、第四代EGFR-TKI和ADC：
第三代EGFR-TKI
针对EGFR敏感和T790M耐药突变的后起之秀第三代EGFR-TKIs的热门开发方向。EGFR敏感突变以19 del及21 L858R点突变最常见。在肺癌的发生、发展过程中，19 del突变和21 L858R突变均可使EGFR激酶活化状态成为主导，影响其下游促细胞生存和凋亡的活性。而T790M突变与一代和二代EGFR-TKIs原发或继发耐药有关，是导致一代和二代EGFR-TKIs治疗失败、患者疾病进展的主要原因之一。T790M改变EGFR酪氨酸激酶结构域构型，使TKIs与EGFR结合障碍导致耐药。
实际上，国内第三代EGFR-TKIs的竞争已经相当激烈，国产江苏豪森的阿美替尼，艾力斯医药的伏美替尼已经获批上市，而贝达医药的贝福替尼、倍而达药业的瑞泽替尼等新药也已提交上市申请。
D-0316是益方生物研发的第三代EGFR-TKI，研究D-0316在晚期EGFR耐药突变T790M阳性NSCLC患者中的疗效的II期单臂研究(NCT03861156)显示，290例患者的ORR和DCR分别为64.8%和95.2%。另一项比较D-0316和icotinib治疗局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC的疗效的试验(NCT04206072)，目前仍在进行中。
BPI-7711是倍而达药业开发的用于治疗非小细胞肺癌不可逆的第三代EGFR -TKI，2019年WCLC报告了一项BPI- 7711针对晚期T790M阳性NSCLC患者的I期研究的结果。在所有疗效可评估的患者(N = 128)中，所有剂量的ORR和DCR分别为63.3%和93.8%;在亚组分析中，给予180mgBPI-7711的患者的ORR和DCR分别为73.1%和96.2%。该药已在中国国内报上市。
第四代EGFR-TKI
BLU-945是Blueprint Medicines开发的高效、选择性的EGFR激活和耐药突变抑制剂，在奥希替尼耐药的NSCLC模型中表现出强大的抗肿瘤活性，正在开发用于治疗对EGFR TKI耐药(包括C797S和T790M耐药突变)的转移性EGFR突变的非小细胞肺癌。再鼎医药于2021年从Blueprint Medicines获得了在大中华区独家开发和商业化BLU-945的权益。
BBT-176是Bridge Biotherapeutics开发的第四代 EGFR-TKI，在具有 EGFR 三重突变(19del/T790M/C797S 和 L858R/T790M/C797S)的患者来源的异种移植动物模型中显示出良好的疗效。目前正在进行探索第四代BBT-176在接受过EGFR TKI治疗后进展的晚期NSCLC中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性的 I/II 期研究。
抗体偶联药物
ADC在过去的研究中表现出治疗对EGFR-TKIs获得性耐药的患者的潜力。
Patritumab deruxtecan(HER3-DXd) 是第一三共开发的一种靶向HER3的ADC药物。HER3是受体酪氨酸激酶EGFR家族的成员，在不同类型的癌症中广泛表达。2021年ASCO上报告的Patritumab deruxtecan的I期研究结果(NCT03260491)显示：57例既往接受过TKI和PBC化疗治疗的患者用药后ORR 为 39%，中位PFS为8.2个月。在已知和未知EGFR-TKI耐药机制的患者中都观察到反应。
MRG003是乐普生物开发的靶向EGFR的ADC，人源EGFR抗体和MMAE(甲基澳瑞他汀衍生物)通过可裂解连接子连接而成。2021年ESMO大会上公布的初步结果显示，MRG003的总体客观缓解率(ORR)为30%，疾病控制率(DCR)为63%。
针对EGFR外显子20插入突变和外显子18突变的临床研究
Amivantamab(JNJ372)是一种靶向 EGFR 和 MET 的双特异性抗体，可同步阻断EGFR/MET通路。Amivantamab 在所有EGFR 20ins突变中均显示出显著疗效，ORR为 40%，中位 PFS 为 8.3 个月。另外，美国 FDA 已于 2021 年 5 月 21 日批准Amivantamab用于治疗接受铂类化疗后疾病进展后具有 EGFR 外显子20插入突变的晚期或转移性 NSCLC 患者。
Mobocertinib(TAK-788) 是一种新型的小分子EGFR抑制剂，专门设计用于靶向 EGFR的exon 20插入突变体。2021年ASCO报告了关于mobocertinib对EGFR exon 20ins突变转移性NSCLC患者疗效的 I/II 期研究(NCT02716116): ORR 和 DCR 分别为 28% 和 78%，中位 PFS 和中位 OS 分别为 7.3 个月和 24 个月。III 期研究(NCT04129502)比较mobocertinib与曲塞顺铂/卡铂作为EGFR外显子20ins NSCLC患者的一线疗法仍处于招募阶段。
Poziotinib是一种靶向 EGFR 或 HER2 外显子 20 突变的选择性激酶抑制剂。2020年WCLC报告了一项I期研究(NCT03318939)，该研究评估了poziotinib在EGFR 和HER2外显子20突变的NSCLC患者中的疗效和安全性。EGFR外显子20突变亚组达到了14.8%的ORR 和4.2个月的PFS。2021年ASCO上展示了一项研究poziotinib 在具有exon 20突变的CNS转移的NSCLC患者中的作用。在CNS转移患者亚组 中，总 ORR 分别为 22% 和 88.9%。
DZD9008是一种选择性、不可逆的新型EGFR抑制剂。FDA授予了该药治疗EGFR外显子20插入突变肺癌突破性疗法认定。2021年的ASCO报告了DZD9008 的I期研究(NCT03974022)数据：DZD9008在接受过既往治疗的EGFR外显子20插入突变的不同亚型的晚期患者中显示出积极的抗肿瘤活性和耐受副作用。
CLN-081是一种靶向EGFR外显子20插入突变的抑制剂。2021年ASCO报告了 NCT04036682的中期结果，该试验探索了CLN-081在EGFR外显子20ins突变的晚期NSCLC患者中的安全性和有效性。CLN-081在具有多个不同EGFR外显子20ins突变的患者中显示出可接受的安全性和令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。
Neratinib是一种不可逆的靶向 EGFR、HER2 和HER4的口服酪氨酸激酶抑制剂，它减少受体自磷酸化，抑制下游信号转导，并最终抑制细胞增殖。2020 年 WCLC 报告了Neratinib在接受过既往治疗的EGFR外显子18突变的NSCLC 患者中的初步结果(NCT01953926)。II 期单臂研究显示，对于难治性EGFR 外显子18突变 NSCLC，Neratinib的ORR为 40%，中位 PFS为 9.1 个月
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