2022类器官研究揭开结直肠癌患者化疗后易复发的关键

结直肠癌（Colorectal Cancer）是全世界范围内发病率第三的癌症，每年新增发病人数近200万，仅次于乳腺癌和肺癌，每年导致的死亡人数接近100万，仅次于肺癌。大约每25个人就有1人会在其一生中患上结直肠癌。

化疗通常被用于结直肠癌的治疗，而且在最初的治疗中是有效的，但大多数患者在化疗后会出现病情复发。

近日，西班牙巴塞罗那科学技术学院的研究人员在 Nature 子刊 Nature Cancer发表了题为：Mex3a marks drug-tolerant persister colorectal cancer cells that mediate relapse after chemotherapy的研究论文。

该研究使用来自结直肠癌患者的肿瘤样本构建了类器官（Organoids），通过类器官研究发现，具有 Mex3a 蛋白活性的肿瘤干细胞在化疗时处于潜伏状态，因此对化疗产生耐药性，在化疗之后环境有利时，这些潜伏的肿瘤干细胞会被重新激活并再生肿瘤。这些潜伏状态的肿瘤干细胞是结直肠癌化疗后复发的关键。

该研究的通讯作者 Eduard Batlle教授表示，对于结直肠癌的治疗，化疗显然是有效的，它能够杀死大部分肿瘤细胞，但并不是全部。这项研究揭示了对化疗耐药的一群肿瘤干细胞，它们在化疗后能继续再生肿瘤。这一发现为开发真毒性清除这类细胞的药物铺平了道路，有望进一步增强化疗效果并提高结直肠癌患者生存率。

这项研究主要使用来自患者的肿瘤样本构建的类器官（Organoids）进行，通过对类器官的观察，研究团队能够追踪整个化疗过程中肿瘤细胞的变化，并观察它们对化疗的反应。研究团队还使用了结直肠癌小鼠模型，进一步在体内观察和再现这些细胞的行为，并将在结直肠癌患者癌细胞来源的类器官和结直肠癌小鼠模型中获得的结果与结直肠癌患者肿瘤样本的转录组分析进行对比。

结直肠癌患者癌细胞来源的类器官的研究显示，高表达 Mex3a 的细胞对化疗具有抗性，且在化疗结束后可再生。结直肠癌小鼠模型研究显示，Mex3a 阳性细胞对转移性生长的贡献很小，然而，化疗后，Mex3a阳性细胞产生了使疾病再生的大量细胞克隆。谱系示踪分析表明，持久性 Mex3a 阳性细胞在化疗后立即下调 WNT/干细胞基因程序，转变成类似于 YAP 阳性胎儿肠道祖细胞的瞬时状态，然后在化疗结束后可再生为肿瘤细胞。相比之下，Mex3a 缺陷细胞分化为杯状细胞样表型，无法抵抗化疗。

研究团队通过基因编辑敲除 Mex3a 基因，则可使结直肠癌细胞对化疗重新变得高度敏感。Mex3a 缺陷的癌症转移灶可通过化疗完全消除。尽管 Mex3a 基因的功能仍然未知，但这一发现表明，靶向 Mex3a 的药物可以与化疗协同作用并防止癌症复发。

这些研究结果表明，肿瘤干细胞对逆境适应可以保护它们免受化疗的影响，并确定了导致结直肠癌化疗治疗后复发的候选细胞。研究团队表示，后续研究工作将侧重于分析背后的分子机制，特别是 Mex3a 蛋白如何将肿瘤干细胞维持在这种休眠状态。

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