GASTO|聚焦肺癌治疗新进展：术后免疫辅助治疗、MRD是两大关注点

　　胸部肿瘤尤其是肺癌治疗手段和策略不断推陈出新，更新迭代很快。如今，肺癌治疗又有哪些进展?日前，第八届广东省胸部肿瘤防治研究会(GASTO)会员大会暨胸部肿瘤多学科综合治疗策略研讨会在广州召开。与会外科、内科、放疗科等各学科专家集聚一堂，探讨肺癌诊疗新进展和研究方向。

　　GASTO 成立 8 年来共注册了 90 多个临床研究

　　会议当天的第一项议题，就是 2021 年度 GASTO 优秀成果展示。当天共颁发了 4 项 GASTO 临床研究奖，内容涵盖肺癌的放疗、脑转移，以及食管癌新辅助治疗等方面。

　　GASTO 会长、中山大学附属肿瘤医院胸科王思愚教授对新快报记者表示，GASTO 研究者发起的研究，现在慢慢都得到国际上的关注和肯定。这次是从在协会注册的临床研究中拿出 4 篇比较典型、认可度较高的作为优秀成果。此外，GASTO 还有 5 个临床研究选入今年的 ASCO 的壁报展示。GASTO 成立 8 年来总共注册了 90 多个临床研究，很多研究都是比较前沿的。由于研究跨度都是好几年，早年开始的研究，这几年才有研究结果，但日后会越来越多。

　　术后免疫辅助治疗、MRD 是两大关注点

　　王思愚认为，在肺癌治疗领域有两个应该关注的进展：

　　一个是免疫治疗用于术后辅助治疗。PD-1 药物已经可以作为术后辅助治疗了，国际上已经有两个临床研究证实免疫治疗可以作为术后的辅助治疗，术后做一年的免疫治疗，证实能让病人获益。但是，哪些病人需要做?是不是所有病人都要做?这个是目前临床研究还没办法回答的，我们临床研究能够回答的就是说Ⅰ B- Ⅲ A 的病人做完手术后都可以做术后的辅助免疫治疗，且术后免疫治疗的疗效与 PD-L1 的表达高低关系还没定论。

　　另一个是 MRD(微小残留病变)。我们去年就在讨论的 MRD，如今更进一步证实了它的作用。MRD 就是肿瘤微小残留病灶。MRD 的概念很早就有了，对 MRD 的检测方法，最早是通过血液找肿瘤标记物，找血中的游离癌细胞，到现在通过 NGS 检测血液中的 ctDNA(循环肿瘤基因)，发现 MRD。今年和去年这两年，GASTO 也有临床研究证实了 MRD 作用。MRD 是给人看到一个苗头，就是可以用 NGS 来检测。" 如今术后辅助治疗能用上靶向治疗、免疫治疗了，再通过 MRD 来选择病人，就能真正达到最精准的治疗。"

　　但是，MRD 检测目前还有亟需解决的问题。王思愚指出，不同的检测公司，标准不一样，有些是定量的，有些是定性的，阴性、预测值、敏感性、特异性都不一样，对临床的指导作用就很难统一。不同公司平台 MRD 检测结果难以比较，可能发生在 A 医院诊断为阴性，在 B 医院诊断为阳性的情况。" 我更看重 MRD 的阴性预测值，举例来说，如果能达到 90% 的阴性预测值，即 10 个 MRD 阴性结果的病人中只漏了 1 个病人，9 个都是不会复发的，那所有 MRD 检测阴性的病人可以都不用做术后治疗，漏掉的那 1 个病人可以在以后定期的 MRD 检测中发现，再做治疗即可。" 王思愚认为，以后能统一标准、达到真正的阴性预测值的话，对临床医生会非常有意义。他认为，行业先统一了标准，才能更好地推广到临床。

　　▲ GASTO 会长、中山大学附属肿瘤医院胸科王思愚教授

　　肺癌病人长期生存后要考虑能否停药以提高生活质量

　　王思愚常说，肺癌病人长期生存不是梦。

　　随着精准治疗的发展，病人的治疗效果远好于化疗时代，开始更多地考虑什么时候可以稍微停一下药，更多地开始考虑让病人的生活质量更好。" 长期生存的目标达到了，就要在这一基础上改善生活质量了。"

　　王思愚表示，现在服药时间长的病人，例如接受靶向治疗三年以上或免疫治疗超过两年的病人，临床上看不到病灶了，或者有残留病灶，但经过长时间例如半年的观察，病灶毫无变化，做 PET-CT 是阴性的，即没有肿瘤显像了，这时候可以考虑停一下药。

　　适合的停药方式有两种，一种方式是延长给药时间，PD-1 或 PD-L1 的治疗原本每三个星期给一次药的，延长到每三个月甚至每半年给药一次，每次给药也是常规剂量，半小时打完，病人打完就可以走，很省事，可以过上正常人的生活。这就相当于给病人一个 " 短假 "。" 在开始放‘长假’之前，我主张先来一个‘短期’的假期会好一点，然后再考虑‘长假’。" 王思愚称。

　　另一种方式是完全停药较长一段时间，放 " 长假 "，同时做好随诊。" 有的病人用药很长时间例如吃靶向药已经四五年，PET-CT 是阴性，也想恢复正常生活，就把药全停了。" 他强调，这种放 " 长假 " 的病人，随诊必须做好，一旦发现异常及时恢复治疗。

　　新的研究方向：免疫治疗与靶向治疗联合

　　在 GASTO 大会上，还提出了免疫治疗与靶向治疗的想法。王思愚称，这一想法和尝试现在还不成熟，只是有些个案，可以探讨。

　　" 某些病人使用靶向治疗一段时间后疾病进展了，在特定情况下再用了免疫治疗 PD-1 单抗，有一些获益，但前提是医生一定要把控得很好。" 王思愚称，虽然有成功的案例，但不可能重复在每个病人身上，虽然基础研究是看到了一些苗头，但现在还没有大宗的临床研究，临床上要慢慢地去研究更多的可能性。

　　靶向治疗和免疫治疗都会引起间质性肺炎，两个联合使用很可能增加间质性肺炎的可能性，这是一直以来，靶向治疗人群免疫治疗人群区分开来、两者不联合使用的重要原因。但有一些病人并不会得间质性肺炎，其也不接受化疗，联合治疗就很适合他，有的病人就这么治疗，到现在都很好。

　　他称，有位 50 来岁的女性病人 2011 年前后因子宫内膜癌接受了治疗，控制得比较好后，突然又在 2018 年发现了肺癌，就诊时确诊为左下肺癌伴双肺转移、骨头多发转移。由于肺癌的驱动基因阳性，于是接受了靶向治疗。治疗后，肺癌骨转移的情况控制得很好，但子宫内膜癌又复发了，出现盆腔腹部广泛转移，活检病理证实来源于子宫内膜癌。

　　与妇科会诊时，妇科专家表示，这位病人的晚期肺癌控制得很好，现在要治疗她的子宫内膜癌只能打化疗，但四五次化疗后病人就会受不了，而且估计效果也不好。妇科医生认为，有的病人在化疗基础上联合 PD-1 取得了不错的效果，这位病人是不是也可以尝试一下。" 行，尝试一下，我来把控一下副作用。" 王思愚称，病人用药后，没有增加肺部的副作用。用了一段时间后，病人子宫内膜的转移肿瘤明显缩小，现在就用 PD-1 作为子宫内膜癌的维持治疗，靶向治疗作为肺癌的维持治疗，双药并行 1 年多来，病人的病情控制良好，关键是生活质量高。

　　在这个患了双肿瘤的病人身上医生看到，靶向和免疫治疗联合用药在她身上是安全的。

　　另外也有些病人，肺癌肿瘤中检测到存在两种突变，即混合突变，这在晚期肺癌中占 25%。先用靶向治疗药物控制了一个突变后，另一个突变靶向药不能控制的，那是不是能学上述病人的方法，加一个 PD-1?这个是以后要研究考虑的方向。" 有时候医学可能最开始就是一个偶然的病例让你有了新的启发，然后去研究更多的病例。"

　　放疗进展：精准立体定向放疗可安全有效用于中晚期肺癌患者

　　放射治疗新技术应用日趋广泛。广东省胸部肿瘤防治研究会副理事长、中山大学肿瘤防治中心放疗科刘慧教授告诉新快报记者，精准的立体定向放疗技术过去多用于早期肺癌，现在随着技术的成熟与发展，越来越多的中晚期患者也从中受益。精准立体定向放疗不仅能提高肺癌的治疗效果，而且能够明显缩短患者的治疗时间。

　　刘慧表示，采用传统技术的话，中晚期肺癌患者大概要 6-7 周完成放疗。而精准立体定向分阶段放疗技术，全疗程只需要 2-3 周就能做完，疫情期间的好处更明显。" 以前病人做化疗要长期住院或在医院周边租房子，现在就基本不需要这样的，一个月只需要来一周，就完成全疗程放疗。" 她称，最开始医生的目的是缩短治疗时间的同时提高疗效，减少患者费用，后来发现治疗时间缩短后，病人身体恢复的速度也比较快，对下次治疗更有信心。这有赖于不断进步的放疗设备。" 现在我们国家也能制造高精度的先进加速器，为患者提供更好的技术保障和更多的选择。"

　　以前，肿瘤体积比较大的时候，由于技术条件所限，无法给予周围正常组织足够的保护，可能会造成周围正常组织明显损伤，引起严重毒副作用;现在的技术和设备升级迭代，让射线更好地集中在肿瘤上，对周边正常组织的影响就小得多。放疗后再结合患者积极的康复训练，效果很不错。

　　" 我们课题组的陈乃宾博士，专门观察了一批做完手术后复发的肺癌患者。他们有的切除了部分肺，肺癌又复发了，这要在以前，基本上就宣判了死刑。对这部分心肺功能相对薄弱的患者，我们采用精准立体定向放疗，有针对性的对复发病灶进行治疗，获得理想效果。" 刘慧表示，这些患者大部分没有出现明显的毒副作用，如果再加上积极进行心肺功能锻炼的话，他们还有条件再接受联合用药如靶向、免疫治疗药物，生存时间会更长。

　　" 要实现理想的放射治疗效果，对病情 / 体格的合理评估、适合患者的个体化方案、高精度的硬件设备、治疗流程的质量控制以及患者积极沟通配合，都是缺一不可的。好的治疗效果一定是由 " 好医生 " 和 " 好病人 " 共同成就的。医患同心，其利断金。" 刘慧称。

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