结直肠癌的下一代测序可检测六分之一患者的生殖系易感性

　　由 Mayo Clinic 医生进行的一项前瞻性、多地点研究发现，每 6 名结直肠癌患者中就有 1 名(15.5%)具有该疾病的生殖系易感性，其中超过一半的人根据国家指南无法检测到。该研究招募了一组 361 名诊断为结直肠腺癌的患者。该队列是更大的使用主动基因检测 (INTERCEPT) 研究癌症病因学的一部分，该研究包括 2,984 名新诊断或活动性癌症诊断并在亚利桑那州、佛罗里达州或明尼苏达州的梅奥诊所癌症中心就诊的患者。

　　“正在采取措施确保为所有患者提供基因组测序，以更好地了解导致癌症发展的基因，”亚利桑那州梅奥诊所的胃肠病学家Niloy Jewel Samadder说。“这有助于我们知道如何精确靶向治疗并提高生存率。”

　　结直肠癌队列

　　在考虑参加当前研究的 361 名患者中，39.3% 患有直肠癌。在结肠癌患者组中，40.6% 患有右侧结肠癌。178 名患者可获得详细的家族癌症史信息，其中 9% 的一级亲属有结直肠癌家族史。

　　结直肠癌分期包括：

　　5.3% 第一阶段

　　19.9% 第二阶段

　　36.6% 第三阶段

　　38.2% 第四阶段

　　诊断时的中位年龄为 57 岁，43.5% 为女性。近三分之一的患者体重指数(BMI)大于 30，35% 的患者曾经吸烟。

　　分析种系易感性

　　所有患者都在 Invitae Multi-Cancer Panel 上使用包含 83 个基因(截至 2019 年 7 月为 84 个基因)的下一代测序面板免费接受了生殖系测序。Invitae 进行了全基因测序、缺失和重复分析以及变异解释。从医疗记录或电子问卷中收集临床、人口统计、家族史和病理信息。那些具有致病性种系变异(PGV)的人被邀请进行遗传咨询和级联家族变异检测，所有血亲均免费。

　　基于本研究中进行的通用测试检测到的PGV(阳性结果)也与国家综合癌症网络 (NCCN)、国家遗传咨询师协会和美国医学遗传学学院指南中概述的适应症进行了比较。如果在本研究中检测到 PGV 并且根据这些指南不会检测到，或者如果它是指南中推荐的测序基因之外的基因，则认为PGV是增量的。

　　PGV 和相关的治疗修改

　　在考虑的患者中，56 名患者 (15.5%) 共检测到 62 个PGV。五名患者有不止一个PGV。在检测到PGV的患者中，21 人被认为是高外显率，21 人被认为是中等外显率，7 人被认为是低外显率。有七名携带者与隐性综合征有关。

　　最常见的PGV是 CHEK2 (1.9%)、MSH2 (1.4%) 和单等位基因 MUTYH (1.4%)。直肠癌患者的PGVs发生率高于结肠癌患者，PGVs 患者和无PGVs患者的总生存期相似。在 11 名患者中证实了 Lynch 综合征的分子诊断，其中 23 名患者具有与同源重组缺陷 (HRD) 相关的种系易感性。

　　“这可能会导致基于癌症独特遗传基础的新型靶向治疗，”萨马德博士说。“这使我们能够个性化护理，针对高危患者进行癌症筛查，并有望在下一代家庭中完全预防癌症。”

　　近 15% 的PGV患者没有结直肠癌家族史， 50 岁以下患者的PGV率为 21.8%，而 50 岁以上患者为 12.2%。逻辑回归分析表明，诊断时年龄越小与PGV的可能性增加有关。

　　34 名患者的PGV增加，使用国家指南建议的适应症无法检测到。这是整个研究队列的 9.4% 和检测到PGV的患者的 60.7% 。对于近 10% 的PGV患者，根据这些发现对他们的治疗计划进行了修改。

　　这项研究证明了通用多基因组合检测在检测更具临床可操作性的遗传易感性方面的优势。在结直肠癌患者中发现PGV对患者及其家人都有治疗意义。更广泛的测试不仅是可行的，而且可以为制定个性化治疗计划增加有价值的见解。

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