免疫治疗引发的夺命细胞因子风暴，让我们学会了什么-肿瘤头条

　　细胞因子风暴也叫细胞因子释放综合征(英文简称CRS)，它是一种不常见的免疫治疗相关的不良事件。一般会在最后一个治疗周期的两周内出现发烧、血流不稳和器官功能障碍。

　　尽管这种不良反应发生概率低，但细胞因子风暴很容易误诊，而且一旦发生就有生命危险。今天癌度给大家分享的是一名结直肠癌肝转移患者的案例，他在数次高烧和误诊中搏出了一条生路。

01认识细胞因子风暴

　　免疫治疗包含几种常见的药物，抗CTLA-4、PD-1和PD-L1的免疫检查点抑制剂用于多种实体瘤，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法CART则在血液肿瘤显示疗效。这些免疫治疗会导致一些不良反应事件，包括几种器官特异性毒性反应，如甲状腺炎、肝炎、结肠炎和肺炎。

　　如果癌症病人的全身免疫失调，免疫效应细胞被过度激活，细胞因子大量释放，就会引起细胞因子风暴，导致毛细血管渗漏、弥散性血管内凝血等症状，其中白介素6(IL-6)是一个关键的介质。不同的治疗药物和剂量、肿瘤负荷、患者年龄和并发症等让细胞因子风暴症状差别很大，包含发热伴轻度流感样症状、心血管衰竭、多器官衰竭等。

　　细胞因子风暴在CART治疗中比较常见，在B型急性淋巴细胞白血病和大细胞淋巴瘤的CART临床试验中，细胞因子风暴的发生率为57%到100%，与治疗相关的死亡不到5%。细胞因子风暴通常发生在CART给药的1-14天之内。

　　IL-6的检测有时候不是很方便，有的时候会使用替代生物标志物C反应蛋白(CRP)。一般在CART治疗期间会持续检测C反应蛋白，如果C反应蛋白水平升高则表明可能有初步的细胞因子风暴。一旦怀疑是细胞因子风暴，则根据严重程度进行治疗,如退热药物和静脉输液等，严重的细胞因子风暴则需要使用类固醇、抗白介素6(IL-6)单克隆抗体托珠单抗，病人需要在重症监护室进行监护。

　　图1.PD-1抑制剂等免疫治疗诱导的细胞因子风暴

　　PD-1和CTLA-4免疫治疗很少出现细胞因子风暴，目前报道的案例如上图所示，相应的临床表现和治疗过程都不同。多数是在最后一次免疫治疗后两周内出现。无感染的发烧是主要症状，还会伴有皮疹、血细胞计数异常、肝肾功能异常等。类固醇是主要的治疗药物，如果存在肝功能障碍会使用吗替麦考酚酯(骁悉)。

02癌症疫苗CV301、PD-1和

手术后的细胞因子风暴

　　一名72岁的男性结直肠癌患者，曾经患有膀胱癌，经尿道膀胱切除术和六个月的膀胱卡介苗治疗后好转。时隔两年，患者再次被诊断为结直肠癌，肿瘤病灶位于乙状结肠，肝脏还有3个转移灶，最大的约有3厘米。患者体能评分还不错，他参加了一项临床试验，在手术之前使用癌症疫苗CV301、PD-1药物纳武利尤单抗和FOLFOX化疗。治疗了四个月后，也就是完成最后一个治疗方案的六周后，患者接受了手术治疗，切除了所有可见的肿瘤病灶。

　　手术后两天，病人发烧至38.61摄氏度，出现了急性肾损伤，肌酐达到了2.8mg/dl(基线是0.9mg/dl)。患者出现了意识模糊和呼吸衰竭，于是进行插管以维持呼吸。随后患者出现了低血压，医生又给予了血管加压药物。最初怀疑为败血症，给患者使用了抗生素。腹部影像学检查显示有疑似的脓肿，并经皮进行引流，但是血液和肝脏标本的细菌检查都是阴性。

　　手术后第8天，病人的症状终于稳定了，停止了血管加压药和拔管。尽管外周血的真菌培养为阴性，但是通过PCR的方法检测血液有念珠菌的DNA。传染病科室医生认为血液培养真菌阴性的情况下，肝脏脓毒样的情况不大可能会发生，但PCR检测出来阳性，所以患者开始使用米卡芬净。

　　手术后第9天，患者再次出现反复发烧、呼吸困难和低血压。于是他被重新插管，刚停了的血管加压药再次用上了。这个时候发现C反应蛋白(CRP)非常高，达到了29mg/dl(正常范围小于0.7mg/dl)。于是在假设患者出现感染性休克的情况下，开始使用激素氢化可的松进行支持治疗，每6小时50毫克。激素用上去之后，患者体温下降、血压稳定，停用了血管加压药，呼吸也得到了改善。按照一周的类固醇激素后停药，病人出院以完成一个疗程的抗真菌治疗。

　　病人出院之后的第一天，也就是手术后第21天，他再次因紧急情况入院。高烧至38.5度，肌酐升高，意识模糊，发展成了急性缺氧性呼吸衰竭和休克。病人再次被插管并使用血管加压药。然后进行了脊椎穿刺，血液和脑脊液的细菌培养。这一次PCR也没从血液里查出来什么细菌或真菌的DNA，患者每天使用4毫克的地塞米松进行治疗，他的临床症状迅速恢复正常，病人出院并回到康复机构。

　　手术后第41天，病人第三次进入了医院，他高烧至39.38度。出现了急性肾损伤、意识模糊和胸腔积液，由于缺氧和低血压，他再次被插管和使用血管加压药。C反应蛋白达到了6.9毫克/dl，除去抗生素之外，病人每6小时使用50毫克的氢化可的松。发烧症状迅速消退了，病人共接受了10天的氢化可的松，在住院期间逐渐减量，并做了胸腔积液的引流。外周血、尿液和气管抽吸物培养不出来细菌或真菌，但是PCR检测到了光滑念珠菌为阳性，于是再次使用米卡芬净。病人出院之后将长期进行抗真菌治疗。

　　3天后，也就是手术后第60天，病人因为意识模糊、发热、胸腔积液、呼吸衰竭等去另外一家医院就诊，来自心包积液和胸腔积液的培养物和PCR都检查不出来真菌感染，C反应蛋白(CRP)为10.5毫克，于是再次使用激素治疗，使用剂量为每8小时100毫克。病人的临床症状在使用激素之后获得了改善，10天之后出院，出院后每天服用20毫克的泼尼松以逐步进行减低剂量，逐步降低激素的2个月之内，没有发生之前的异常情况。