PARP抑制剂耐药怎么办？精准联合用药是关键

　　卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫内膜癌。由于其发病隐匿，早期无明显症状，约70%的患者初诊时已是晚期。根据《中华妇产科杂志》报道，我国每年约有5.2万名女性被确诊为卵巢癌，因该疾病死亡的人数达2.25万人。

　　目前，针对晚期卵巢癌患者的标准治疗包括手术减瘤、紫杉醇/卡铂全身化疗。但高达85%的病例在完成化疗后会出现疾病复发，一次次的化疗给患者的身心带来了巨大的痛苦和折磨。她们迫切期望远离疾病的时光能更长一些，这也是维持治疗方案的重要意义。

　　近年来，以PARP抑制剂为代表的维持治疗方案，通过延长无铂间期，极大改善了卵巢癌患者的生存质量。近期发表在顶级医学期刊《Nature Reviews Clinical Oncology》的一篇综述，对PARP抑制剂耐药机制及克服 PARP 抑制剂耐药的相关策略进行了详细介绍。小编将该综述的主要论点分享给大家。

01 PARP抑制剂的作用原理

　　PARP的学名叫做聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，它和BRCA是细胞内负责修复DNA突变的两类主要蛋白，是守护我们细胞健康的“左右护法”。

　　图1 PARP抑制剂的作用机制

　　顾名思义，PARP抑制剂的作用是抑制PARP蛋白的功能。PARP抑制剂能抑制PARP介导的碱基切除修复，未修复的单链断裂损伤将累积，引起DNA双链的断裂损伤。正常细胞通过同源重组修复机制修复DNA双链损伤，而BRCA1/2 缺陷(HR缺陷)的肿瘤细胞因不能及时修复DNA双链断裂而死亡。

　　简而言之：第一，PARP抑制剂对于BRCA突变的癌细胞有明显抑制作用，能杀死携带该基因突变的癌细胞。第二，除了BRCA突变，PARP抑制剂还能对付一些其它基因突变，比如同源重组通路的基因。

　　除了卵巢癌以外，PARP抑制剂在乳腺癌、胰腺癌以及前列腺癌等多个癌种中都有应用。到目前为止，共有4种不同的PARP抑制剂被批准用于治疗几种不同类型的癌症，并且目前共有7种不同的药物正在接受各种适应症的临床研究。

02 PARP抑制剂的耐药原因

　　随着越来越多的卵巢癌患者接受此类新药的治疗，研究者们开始关注卵巢癌患者对PARP抑制剂耐药的情况，对PARP抑制剂可能的耐药机制进行了研究。目前主要认为是由以下几个方面引起(图2)：

PARP抑制剂外排增加。

1.药物外排蛋白的过表达，例如P-糖蛋白(P-gp)和Abcg2的过表达被认为是PARP抑制剂耐药的主要机制之一。

PARP1和PARG蛋白损伤。

2.由于靶点突变或缺失，药物不能很好地结合和发挥抑制功能，这是小分子靶向药物耐药的另一主导因素。

同源重组修复途径的重新激活。

3.BRCA1/2的回复突变被认为是PARP抑制剂耐药产生的主要机制之一。

复制叉保护机制的恢复。

4.最典型的是 Pax2反式激活域相互作用蛋白(PTIP)缺失减少MRN向停滞的复制叉的募集，从而保护复制叉免于降解并最终赋予对PARP抑制剂的抗性。

　　图2PARP抑制剂的耐药机制

03 如何克服PARP抑制剂的耐药性

　　解决肿瘤药物的耐药问题，一直是研究者致力的方向。针对PARP抑制剂的耐药性机制，研究者们开发了一系列的方法来解决，其中最主要的方式是联合治疗(图3)。

　　图3克服PARP抑制剂耐药的治疗方案

与抗血管生成药物联用：

1.大量的临床前数据显示了缺氧细胞中DNA修复和基因组不稳定性之间的关系，提示了PARP抑制剂与抗血管生成药物的联用可能会获得1+1>2的疗效。多项临床研究均表明，PARP抑制剂与抗血管生成药物联用，卵巢癌患者从中获益。

与细胞周期检查点抑制剂联用：

2.细胞内存在很多细胞周期调控分子，当被激活时，会导致G2/M细胞周期阻滞和Cdk1的磷酸化，从而阻碍了同源重组修复;近期报道了一项 PARP抑制剂+ATR抑制剂治疗的研究，在PARP抑制剂获得性耐药的复发卵巢癌中，显示了这种联合用药的临床获益。

与免疫检查点抑制剂联用：

3.这也被认为是最有疗效的联合用药方案;PARP抑制剂通过抑制DNA修复产生DNA损伤，可促进肿瘤抗原释放，增加肿瘤突变负荷，提高PD-L1表达，增强免疫治疗的反应率，因此PARP抑制剂与免疫治疗有很好的协同作用。

靶向NAD+代谢。

4.PARP1使用NAD+作为PARylation的底物，研究表明，PARP可通过靶向抑制NAD+代谢间接抑制PARylation而进一步增强细胞毒性。

替代同源重组通路的抑制。

5.BRCA1/BRCA2虽然是同源重组的主要修复基因，但还有很多发挥修复功能的基因。联合使用其它同源重组修复通路的抑制药物可以更好地减少PARP抑制剂耐药性的产生。

选择潜在的联合药物，是克服PARP抑制剂耐药的关键。

综上所述，PARP抑制剂作为卵巢癌治疗的前沿靶向药物，其有效性已经被证实。如何避免或减少PARP抑制剂耐药，使更多的卵巢癌患者可以从PARP抑制剂治疗中更长期的获益，是医患共同面对的问题。

　　未来应开展对PARP抑制剂的不同耐药机制的研究，如开展相关基因检测、筛选优势人群及寻找可以逆转PARP抑制剂耐药的治疗药物及方案。

　　我们相信，不久的将来，针对卵巢癌的靶向治疗会更精准，患者也将获得更好的临床疗效。

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