单月承办数超前五月总和 双抗药陷同质化怪圈？

近日，德琪医药宣布其PD-L1/4-1BB双抗ATG-101的Ⅰ期临床试验申请在澳大利亚获批，以评估该药单药治疗晚期实体瘤和非霍奇金淋巴瘤患者的安全性及耐受性，同时也透露预计今年会在中美两地递交该药的临床试验申请。在政策引导下，本土药企纷纷发力创新药赛道。而在小分子化药研发逐渐式微的产业背景下，大分子生物药异军突起。继PD-1/PD-L1抑制剂、抗体偶联药物（ADC）两大热门赛道后，双抗药物成为又一新的风口。

据国海证券统计，在2021年6月CDE承办的生物药新药相关申请中，国产及进口双抗药物数量分别为7个和6个。双抗药物单月承办数已超过前五月之和，包括CD3/GPRC5D、HER2/HER3等多款新靶点组合闪亮登场。与2020年全年仅有3例双抗药物受理数相比，今年以来双抗药物临床研究呈现蓬勃发展之势。

不过业界也在担忧，双抗药物会否像PD-1/PD-L1抑制剂那般陷入同质化怪圈？双抗药物是否一定优于单抗药物？

进入竞争“红海”为时尚早

作为新型的第二代抗体，双抗药物拥有两种特异性抗原结合位点，能够同时与靶细胞和功能细胞相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤力，机制优势让其成为药企研发生物药的“新宠”。据不完全统计，截至今年上半年，国内双抗药物申报累计达64款，涉及35家药企，其中信达生物与百济神州申报数量均为6款，百利药业申报5款，友芝友申报4款，宜明昂科、普米斯生物和岸迈生物3家药企均为3款。

双抗药物是否即将迎来“红海”市场？康方生物董事长夏瑜认为，同国内PD-1/PD-L1激烈的市场竞争相比，双抗类药物并不会那么快地演变至此。“现在药企对双抗产品管线的布局并不单一，包括康方生物都有数款以PD-1为基础的在研药物。肿瘤其实是需要精准治疗的，每款双抗产品都应该在最重要的某个适应症或某几个适应症上显示出更强的疗效。针对不同靶点的双抗药物，由于在治疗领域上可能会有所差别，将导致其竞争格局不一定相同。”

从国内双抗临床试验的最新进展来看似乎确实如此：PD-L1/TGF-β、PD-1/CTLA-4和PD-L1/CD47等靶点组合相对而言涉及的企业较多，均达3家；而PD-L1/CTLA-4、PD-1/TGF-β、PD-1/VEGF等靶点各只有一家药企布局。不过，针对不同靶点的在研药物之间仍存在一定交集，市场竞争是否激烈有待未来观察。

夏瑜补充道：“新药开发和科学技术进步密切相关，而双抗药物的开发其实并没有像PD-1/PD-L1药物那般高速发展和成熟，这体现在双抗药物的临床试验数据远不如PD-1/PD-L1药物优异。其实这是可以预见的，因为双抗药物在研发时，其在临床前研究获得的药效等各方面数据到临床研究上是否能够获得验证，这是需要时间的，更何况大规模生产也是待闯的一大难关。”

相较于单抗的全面开花，双抗药物目前获批产品数量远远滞后。目前，全球仅有四款双抗药物获批上市，包括由Trion Pharma研发、因商业化及副作用等原因在2017年退市的Removab，安进的Blincyto，罗氏的Hemlibra和强生的Rybrevant；而国内药企研发的双抗药物基本都处于早期临床，只有恒瑞的SHR1701、康方生物的AK104、康宁杰瑞的KN046、信达生物的IBI318四款药物进入关键Ⅲ期临床。

疗效并不一定优于单抗

提高疗效、降低副作用、增大效益，被认为是开发双抗药物的理论基础，但由于药理学、生理学等基础研究当前仍然存在空白点，面向两个靶点的双抗药物是否可以真正实现“1+1>2”的临床效果，仍然需要用临床研究做进一步探索。湖南省肿瘤医院院长助理、肿瘤内科教研室主任杨农坦言：“目前大部分双抗药物还处在临床研究阶段，而且都是Ⅰ、Ⅱ期临床研究，理论机制上的优势是否能够转化成临床实践的优势，小样本研究结果能否经得起大样本研究验证，都犹未可知。”

站在监管者角度，不管是PD-1抑制剂等单抗药物，还是PD-1抑制剂加化疗的联合治疗方案，以及全球超百款在研的双抗药物，未来能够获批上市的标准只有一个，那就是比现有的标准治疗手段效果更好、疗效更优。应世生物首席执行官王在琪提醒，目前抗体类药物研发的共性问题是“技术走在了科学前面”。

“不管是双抗、三抗还是四抗，以现在技术都能实现，但关键在于，研究者没有了解透彻疾病，最后仍然解决不了临床问题。PD-1与抗体结合得出阳性结果的临床研究屈指可数，这是因为双抗在提高疗效的同时也有可能带来副作用。目前双抗药物大部分研究涉及的是肿瘤领域，在其他治疗领域不是那么普遍的原因还在于安全性问题。PD-1/PD-L1抑制剂都往前移的背景下，要想让双抗药物真正实现场景价值，需要在安全和有效之间找到良好的平衡点。”王在琪补充道。

对于双抗药物的研发前景，杨农预判，随着生物医药技术不断更新，在基础理论研究中不断有新的靶点发现，在制药工艺上会有更大改进，能够把很多临床梦想变成可以实现的单抗或双抗类药物。“相较于单抗药物，双抗药物的优势看起来是提升疗效、拓宽安全窗、解决单抗联用化疗或药物的安全性问题，给药也会更方便，但业界需要更多时间去期待，需要更多临床试验去验证，希望这类药物能够成长为肿瘤治疗领域中的支柱力量。”