抗肿瘤药试验“内卷” 新规导向？立项如何应变？-肿瘤头条

抗肿瘤药试验“内卷”

新规导向？立项如何应变？

抗肿瘤药试验已然进入“内卷”时代，有关部门也开始关注并发布新规进行引导。

7月2日，国家药监局药品审评中心发布《关于公开征求<以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则>意见的通知》（以下简称“征求意见稿”），针对目前我国抗肿瘤药物研发处于快速发展阶段，我国肿瘤患者对药物的安全性、治疗体验和生存质量都有了更高期望，提出以患者为核心的抗肿瘤药物研发从确定研发方向到开展临床试验，都应贯彻以临床需求为核心的理念，开展以临床价值为导向的药物研发。

“征求意见稿”的发布，符合《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）的“鼓励以临床价值为导向的药物创新”的精神。但业界认为提高了抗肿瘤药物临床研发的难度，国内金融市场也对肿瘤新药研发持不乐观的态度。

肿瘤临床试验

“内卷”程度

靶点和适应症扎堆

业界认为，我国肿瘤临床试验扎堆、低水平重复，是“征求意见稿”发布的根本原因，特别是PD-1/PD-L1开展的适应症临床研究。由于PD-1/PD-L1开展的重复性研究太多，导致肿瘤患者不够用，不少小分子靶向药找不到患者入组，抗肿瘤药的临床成本大幅度提高，也提高了非PD-1/PD-L1以外的小分子靶向药项目的临床研发难度。

按CDE近期发布的《2020年度药品审评报告》，2020年审评通过批准的1类创新化学药为抗肿瘤药物的IND申请共355，占比51.15%。

抗肿瘤药新药临床试验的扎堆，实际上是靶点和适应症的扎堆。此前非小细胞肺癌的小分子靶向药市场规模较大，国内企业就扎堆相关的适应症和靶点。替尼类产品最高峰据说有超过80家在研。目前，PD-1/PD-L1成为研发热点，据悉有上百个相关项目（含双抗）在研。

研发和申请的主要问题　　

2020年，审评结论为“建议不批准”的共367件。其中，新药申请IND申请和研发中存在的问题主要包括:正式申报前未开展沟通交流；开发立题依据不足，成药性存在严重缺陷；申报资料不足以支持开展药物临床试验或者不能保障临床受试者安全。问题具体表现包括：未沟通交流致使申报后发现研究信息严重缺项，无法在时限内完成补充研究；已有的研究结果提示药效作用弱、毒性大、临床获益和风险比值不合理；临床开发定位违背临床诊疗、用药的基本原则；已有的药学、临床前研究不符合临床试验要求；临床试验方案整体设计严重缺陷，风险控制措施不足；联合用药的非临床研究数据不充分。

NDA研发和申报中存在的问题主要有研究质量控制和管理存在缺陷，导致已有的研究结果不能证明药品安全性、有效性和质量可控性；违反合规性要求。问题具体表现包括：关键临床研究设计存在重大缺陷，无法得出客观、有力的有效性、安全性证据；药学研究存在严重缺陷，无法证明产品的质量可控性；各开发阶段的研究受试样品不一致；注册核查中发现临床试验数据存在真实性问题。

从IND申请和NDA申请的问题可以看出，作为占据国内新药临床研究半壁江山的抗肿瘤药，临床研究从设计到开展依然有提高的空间。我国抗肿瘤药的研发目前正处于快速发展阶段，恶性肿瘤呈现慢病化趋势，这意味着一些适应症已经有较好的治疗方案。因此，抗肿瘤药的研发也要结合目前的治疗实际。

“征求意见稿”

两大焦点

“征求意见稿”中，“对照药选择”和“联合用药”的相关规定是业界最为关注的。

对照药选择

立项考量：临床结果比新指南BSC更劣怎么办？

“在对照试验中，根据需要，可选择阳性对照药、安慰剂或最佳支持治疗（Best Support Care，BSC）作为对照。

当选择阳性药作为对照时，应关注阳性对照药是否反映和代表了目标适应症患者最佳用药情况；当计划选择安慰剂或BSC 作为对照药时，则应确保该适应症在临床中确无标准治疗；当有BSC时，应优选BSC作为对照，而非安慰剂。”

开发抗肿瘤药物，要与指南的最佳支持治疗（BSC）对照。预计未来相关领域的产品要么走非劣但安全性更佳的路线，要么就找没有BSC治疗方案的适应症（如罕见病）先上市再开发市场规模较大但已有BSC治疗的适应症。

业界最担心的是，临床研究投资后，临床结果发现拟开发的药品较指南最新要求的BSC方案更劣。对此，一方面可根据肿瘤不同分期不同分线治疗发起挑战，另一方面在上Ⅲ期临床前，从动物药理药效到Ⅰ期、Ⅱ期，都可以客观横向对比分析竞争对手的相关数据，确定是否真的疗效更优/非劣，切莫对自己的新药数据盲目自信。

联合用药

立项考量：靶点是否过热？同时开展的项目是否太多？

“不同患者人群可能适合不同的方案，此时对于具有不同生物学特征的同一组疾病患者人群，应根据疾病的生物学特征和药物的作用机制，选择合适的联合方案，否则，就可能会使一部分患者得不到有效治疗，而另一部分患者增加了更多安全性的风险。抗肿瘤联合用药在研发之初，就应分析评估是否所有患者都适合联合用药；哪些患者需要联合用药治疗；应根据不同患者的不同需求，合理地进行抗肿瘤药物联合用药的开发。”

在实际研发中，假设厂家要开发晚期NSCLC适应症，首先肯定是先对单药治疗进行开发，再根据单药治疗的情况，选择联合化疗、联合化疗和/或抗血管靶向治疗、联合免疫治疗等方案。

如果一个靶点过热，有十个项目同时跟进，那么一个适应症单药和联合用药就会开展20多个临床项目，每个项目约360个患者的话，就有7200个患者参与项目。该靶点每多增加一个新适应症，项目数可以类推。由此可见，是否造成临床资源浪费的关键在于同时开展的项目数。

展望<<<

me-too扎堆，会导致临床资源的浪费，以及新药研发的投入浪费。资本投资过热是项目扎堆的其中一大原因。

在国外，如果一个靶点争取不到前三家上市，排在后面的项目是没有资本愿意投资的。而在国内，排名非前三上市的PD-1卖出最好的销售业绩，于是靶点是否前三家变得不重要了。但是，如果没有国内me-too药品，进口药品通常都处于专利期，仿制药厂家难以仿制，进口药品具备药品价格谈判优势，会提高国内患者的负担。

资本/国内企业要反思的是：究竟一个靶点国内最多有几家新药企业，投资后才能回本？