救命青霉素，缘何短缺？

救命青霉素，缘何短缺？

青霉素是人类最早发现的抗生素，作为性价比很高的一款抗生素经典产品，青霉素至今仍在国外不少医院的临床一线使用，但其在中国基层医院使用量却呈断崖式减少，在许多等级医院甚至绝迹。青霉素去哪儿了？一起来探寻一下吧。

耐药性

近年来，在临床上有不少细菌对青霉素已产生耐药性，金黄色葡萄球菌尤为严重。但不同类型的细菌对于同一种抗生素耐药性的区别非常大，如青霉素对链球菌的耐药率在10%以下，敏感性在90%以上。研究表明，细菌对青霉素类产生耐药性主要有三种机制：细菌产生β内酰胺酶，使青霉素类水解灭活；细菌体内青霉素作用靶位——青霉素结合蛋白发生改变；细胞壁对青霉素类的渗透性减低。其中以第一种机制最为常见，也最重要。青霉素刚出现时，几十单位就可以救命，而现在剂量通常需要加大到几百万单位。

青霉素遇冷大概是从上世纪80年代末90年代初开始，当时头孢类抗生素开始大量上市，迄今为止头孢类药物已经更新换代至第五代。

2004年，我国发布了《抗菌药物临床应用指导原则》，以指导医师提高感染性疾病的抗菌治疗水平，防止滥用抗菌药物，减缓细菌耐药发生的速度和几率。指导原则对抗菌药物实行分级管理，分为非限制使用级、限制使用级和特殊使用级。一般对轻度与局部感染患者应首先选用非限制使用级抗菌药物进行治疗。目前，青霉素类注射剂属于“非限制使用级”。 

过敏反应

青霉素在我国投入临床应用已逾半个世纪，远远超过头孢类抗生素，临床样本量的增大也使得青霉素“易过敏”的印象深入人心，有些本属于药物不良反应范畴的也被归于药物过敏。《中华人民共和国药典临床用药须知》规定，患者在使用青霉素类抗生素前均需做青霉素皮肤试验。

易过敏、需要皮试，使医患双方对青霉素的选择都异常谨慎，甚至极端地选择了弃用。但皮试作为一种筛查手段，本身就存在着无法避免的问题——假阴性和假阳性。假阴性易致疏忽，假阳性则干扰了药物选择，限制了青霉素的合理使用且增加了其它更高级抗生素的使用，更容易促使耐药菌的产生和进化，大大增加了健康、社会和经济成本。

由于青霉素类抗生素针对的是细菌的细胞壁，而动物细胞没有细胞壁,因而，青霉素是一种副作用小的安全高效的抗生素。国内有专家认为，青霉素本身并非过敏反应根源，主要是由于在合成、生产过程中引入的高分子杂质高聚物导致。随着现代制药技术的发展，青霉素类药物的加工生产日臻完善，药品标准也在不断提高。

综上，要想最大程度发挥青霉素的临床价值，避免药物过敏带来的生命及财产损失，其一，需要科技的支撑，不断优化青霉素生产及提纯工艺，降低杂质水平，同时鼓励开发更准确的青霉素皮试试剂；其二，需要正视青霉素及其他β-内酰胺类抗生素的过敏反应，真正在用药观念上给予正确的认识；其三，需要增强临床医生对过敏反应的认识，规范救治措施，完善医院的抗过敏急救药品及设施，拯救生命的同时最大程度减少医疗风险。

抗菌谱窄

临床上把抗菌范围较广的抗生素称为广谱抗生素，能对抗的细菌种类相对少的称为窄谱抗生素。青霉素只对革兰氏阳性菌有抗菌作用，如肺炎链球菌、溶血链球菌、草绿色链球菌等，而对革兰氏阴性菌、结核菌、立克次体等均无疗效，属于窄谱抗生素。

事实上，广谱抗生素的长期大剂量使用，会导致细菌产生耐药性，耐药菌株的出现会迫使抗生素使用剂量加大甚至完全失效。广谱抗生素使用过多过滥，还会大量杀死体内的正常细菌，让致病菌乘虚而入。

因此，抗生素的使用必须遵循“从低级到高级、从窄谱到广谱”的原则。治疗感染性疾病，窄谱抗生素可减少不必要的覆盖，减少诱导细菌耐药，临床应尽量避免不合理的广覆盖。

因良好的疗效及安全性，青霉素已被众多国内外权威临床指南高度推荐用于治疗中枢神经系统感染、呼吸系统感染、心血管系统感染、骨关节肌肉感染、盆腔感染以及新生儿链球菌病的预防。

价格低廉

目前，注射用青霉素钠（80万单位）市场价格约0.6元/支，中标价格约为0.4元/支，相比5年前仅上涨0.2元左右。而头孢类品种、青霉素类复合制剂的销售价格能达到几元、十几元甚至几十元的价格。

根据工信部医药统计年报，2010-2019年，各厂家青霉素产量呈逐年大幅下降趋势。十年时间内，2019年产量（80万单位：41,315万瓶）几乎缩减到2010年产量（80万单位：109,476万瓶）的不足四成。即便2019年产量（折合80万）仍有14亿支以上，但实际在人用药范畴的并不占多数。根据市场反馈，因为青霉素低廉的销售价格，有部分产品被广泛应用在畜牧和养殖业，人用药方面的使用量进一步缩水。

利益驱动生产企业和医院，高利润造就高价药的市场及链条。廉价的青霉素不见了踪影，高价抗生素却花样翻新。由于生产成本高而销售价格低，青霉素生产和销售呈现逆调节，甚至低于成本价销售，也是一种不良市场竞争。青霉素注射剂已于2017年进入国家发改委短缺药品调查清单，并于2020年进入工信部第二批短缺药监测目录。药品生产企业方面，青霉素的生产过程非常严格，生产成本高。医院方面，青霉素的价格太过低廉，对于医院的收入没有任何提高作用。因此，促使青霉素价格回归合理水平，增加生产企业、配送企业以及医疗机构生产、配送、使用青霉素的积极性，显得尤为重要。

结语<<<

青霉素是疗效确切、毒副作用小的抗生素类药物，高品质的青霉素仍旧是对症前提下的首选药物。复旦大学附属华山医院抗生素研究所名誉所长汪复教授曾说：“目前来看，青霉素的疗效仍然是很好的，比如对于梅毒、钩端螺旋体病，青霉素仍然是首选用药；一些门诊常见病，比如儿童的中耳炎、扁桃体炎、急性咽喉炎，青霉素应用后起效非常快，效果非常好。另外，对于大叶性肺炎、肺炎链球菌性肺炎，青霉素仍然为一线用药。”

在医保控费、降低医保支出的大政策趋势下，国家已通过带量采购、DRGs付费、DIP付费等一系列举措降低医保费用支出，实现医保资金合理使用。青霉素符合现在卫计委和专家倡导的抗生素合理用药的原则，青霉素的价值链符合现在发改委和医保部门的降低药占比的原则。

青霉素应用逐渐减少，是政策和社会等因素综合导致。应取其所长避其所短，通过合理使用、科技创新及市场调节手段为其注入新的活力。青霉素虽老，但经历沧桑才能成就经典，在抗感染的战场上，必将利刃出击，重现光芒！