半琥珀酸拉司米地坦(lasmiditan hemisuccinate)由礼来公司开发,于2019 年在美国上市,用于紧急治疗偏头痛,是5-羟色胺1F(5-HT1F) 受体激动剂。相比传统的曲坦类药物,本品不会激活5-羟色胺1B(5-HT1B)受体,因此无收缩血管、成瘾性等不良反应。
2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基羰基)吡啶(①)是合成半琥珀酸拉司米地坦的关键中间体。最近,福建中医药大学的成佳威等人经过深入研究,对这一中间体的合成工艺进行改进,提出了一条新工艺,撰文发表在2020年11月刊的《中国医药工业杂志》上。
该研究以2,6-二溴吡啶(②)与特戊酰胺(③)偶联得到N-(6-溴吡啶-2-基)特戊酰胺(④)。④经异丙基氯化镁(i-PrMgCl)交换成相应的格氏试剂,再与N-甲氧基-N,1-二甲基哌啶-4-甲酰胺(⑤)加成得到N-[6-(1-甲基哌啶-4-基羰基)吡啶-2-基]特戊酰胺(⑥),最后水解得到①。该合成工艺操作简便,总收率67%(以②计),适合工业化生产。(黄孝冰)