新一代基因疗法 研发进行时

FDA批准的两种罕见病基因疗法在市场上已逐渐占有一席之地：Spark Therapeutics的Luxturna(voretigene neparvovec)，用于RPE65突变相关性视网膜营养不良；诺华的Zolgensma(onasemnogene abeparvovec)用于治疗脊髓性肌萎缩症。生物制药行业正在寻找纠正由错误基因引起罕见病的方法。

功效持久性担忧

有些基因疗法参与者如Generation Bio公司，正试图解决困扰第一代基因疗法的一个大问题：该类疗法到底有多持久？

这也是BioMarin在2020年8月面临的一个问题，当时FDA拒绝批准其血友病A基因疗法valoctocogene roxaparvovec。一项试验数据表明，患者在接受该基因疗法治疗12~18个月后，体内的凝血因子Ⅷ水平有所下降，这引发了人们对该疗法持久性的担忧，患者可能需要重新给药以防止出血。

Generation Bio的领先基因疗法候选药物旨在治疗罕见的血液病——A型血友病和苯丙酮尿症（PKU），目前仍处于临床前开发阶段。Generation Bio没有使用病毒来插入进行基因校正，而是使用了一种避免触发免疫反应的替代技术。

Generation Bio的核心技术称为非病毒封闭式DNA（ceDNA），由脂质纳米颗粒带入人体内。该技术可避开基于病毒的基因疗法特有的免疫反应，这对于像PKU这样的疾病很重要，因为这类疾病的基因校正需要到达肝细胞。此外，ceDNA具有提供持久表达的潜力，意味着未来该基因疗法的治疗效果可以持续数年。

同时，BioMarin正在与FDA合作，以解决后者对基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法valoctocogene roxaparvovec更多数据的要求，该公司也期待可以改善其未来创新技术的迭代。一方面，BioMarin正在研究不同的衣壳，这些衣壳可能会降低对第一次剂量的免疫反应，从而允许以后再次治疗。但这可能只是解决基因疗法反应下降的一小部分，因为该举措毕竟不是患者真正需要的。为此，BioMarin正在研究肝脏活检组织，以试图了解个体特征如何影响转入基因。

BioMarin还在与瑞士初创公司Dinaqor合作开发基因疗法DiNA-011，以治疗诸如肥厚型心肌病等心脏病。为此，这两家公司制造的衣壳不是到达肝脏，而是到达心脏。肥厚型心肌病有60%的病例是遗传性的，如果该疗法获得成功，意味着其他遗传疾病也可以通过基因疗法来治疗。

针对神经系统疾病

Taysha Gene Therapies公司正在针对三种神经退行性疾病的基因疗法进行临床前测试。Taysha的GM2神经节苷脂病基因疗法是一种鞘内递送技术，其具有逐渐破坏神经细胞的功效。该疗法使用单一病毒载体在疾病的核心部位递送两个基因，即HEXA和HEXB。

其他基因疗法的开发者正在通过新技术靶向体内的特定细胞。例如，Encoded Therapeutics公司正在开发一种治疗癫痫症Dravet综合征的基因疗法。Encoded并没有取代导致疾病的SCN1A突变基因，而是将DNA片段整合到AAV载体中，目的是提高纠正疾病所需的SCN1A蛋白的产量。

Passage Bio使用一种称为AAVhu68的下一代病毒载体来应对GM1神经节病，在临床前试验中，该药物在靶细胞和脑脊髓液中均增加了所需蛋白质的表达。2020年8月，Passage Bio计划中的Ⅰ/Ⅱ期临床试验被FDA置于临床搁置状态，FDA对该计划中的输送装置表达了担忧。该公司正在进行风险评估和测试。

越来越成熟

改善基因疗法中的交叉校正也是Avrobio的优先事项，Avrobio正在开发针对几种罕见疾病的基因治疗，包括亨特综合征和法布里病。11月，Avrobio宣布在其法布里病基因疗法AVR-RD-01的Ⅰ期和Ⅱ期试验中，反应持续时间长达3.5年。

LogicBio Therapeutics将基因治疗推向了利用基因组编辑的力量。该公司的技术GeneRide利用DNA链将有缺陷基因的功能性副本传递到细胞核中，从而促进了天然DNA修复机制将好基因准确地插入到其在染色体中的位置。治疗性基因成为该细胞及其分裂时子细胞的一部分，有可能防止时间流逝的稀释效应。

LogicBio的领先项目LB-001用于治疗3岁及以上儿童的肝脏疾病甲基丙二酸血症（MMA），该计划在2月份遭到延误，当时FDA暂停了计划中的临床试验，该公司需要解决安全性问题。

上述技术在为基因疗法注入新活力的同时，每一项新进展都会给监管机构带来更多安全性担忧。然而，生物制药行业寻求基因疗法批准的要求仍将继续，随着监管机构对这项技术越来越熟悉，而且有越来越多的数据支持，基因疗法会更加成熟。