专家组强拒AD新药 FDA很失落

专家组强拒AD新药

FDA很失落

最近美国FDA神经药物专家委员会以多数票强烈拒绝了批准生物科技公司勃健（Biogen）治疗老年痴呆症（AD）的抗体药aducanumab。专家组做出这样的决定虽然并非历史上第一次，但专家反对意见之大很不寻常。

专家们的反对意见不仅局限于药物本身，甚至还直指FDA在审批过程中的错误做法。看来，最近失落的不仅仅是美国总统，FDA也很失落。对于在抗疫过程中声誉严重受损的FDA而言，这是个坏消息。

中老年“第四杀手”AD

客观地讲，FDA神经医药部门多年来对这个药的临床研究给予积极指导并对这个药有着很高期望，是完全可以理解的。

根据美国国家衰老研究所（National Institute of Aging）的预测，AD已经成为美国死亡原因的第三位，仅次于心血管疾病和肿瘤。美国老年痴呆症协会最新公布的数据也表明，美国目前65岁以上的AD患者高达500万人。到2050年，这个数字可能达到1500万。

放眼全球，根据2015年的报告，全球AD患者约为4700万，而这个数字到2050年可以达到1.3亿。作为世界人口大国，尤其随着近年来平均人寿的快速增加，中国AD患者人数已然世界第一。仅2015年新增患者就高达1000万人。几乎每20位65岁以上老人中就有1位AD患者。AD已成为中老年健康的“第四杀手”。

新药备受期待

到目前为止，获批临床使用的AD药物主要有两类：乙酰胆碱酶抑制剂和NMDA拮抗剂。

其中，用得最多的是乙酰胆碱酶抑制剂。这类药物包括多奈哌齐（DONEPEZIL）、加兰他敏（Galantamine）和利斯的明（Rivastigmine）。

乙酰胆碱是大脑中重要的神经递质。在完成信息传递之后，乙酰胆碱会被乙酰胆碱酶水解。而乙酰胆碱酶抑制剂的作用就是阻断这个水解过程，“让子弹再飞一会儿”。这类药物通过抑制乙酰胆碱水解，从而增加神经元突触之间的神经递质浓度，以改善患者的认知水平。

但是，这类药物仅仅可以改善症状、延迟病情的进展，并不能从根本上解决问题。因此，这个领域苦于没有突破性的药物已经很久了。正因为如此，无论是FDA，还是临床医生和患者，对这个已经完成Ⅲ期临床的抗体药都抱有很高期望。

一波三折的aducanumab

专家组的意见让很多人期望落空。从科学角度看，与FDA的意见相左，专家们强调的是，在两个试验中没有看到任何有意义的临床症状改善。

事实上，2019年3月，勃健宣布aducanumab的临床试验没有通过“无效分析”（futility analyses），并宣布终止临床试验。

但是，同年10月，勃健突然宣布向FDA提出批准aducanumab上市。这一大反转源自勃健对从2018年12月到2019年3月之间继续接受治疗患者的结果进行分析后发现，在两个临床试验中，一个显示出有意义的结果，另一个部分患者出现有意义结果。因此，公司决定拒绝FDA原先提出的进一步开展临床的要求，并向FDA提出产品上市批准要求。FDA在审查最新数据后，做出了倾向于勃健的建议，并提请专家组讨论。

而最近专家组的投票，给勃健和FDA浇了一盆冷水。虽然FDA不必完全按照专家组意见决定批准与否，但专家门如此强烈的反对意见，FDA是不能不认真考虑的。目前看来，除非FDA顶浪前行，否则这个可能是突破性的抗体新药要“凉凉”了。

斑块减少≠临床疗效

aducanumab这个新药真的无效吗？也不尽然。

aducanumab是一个可以选择性地与大脑中淀粉样β纤维和可溶性低聚物结合的单克隆抗体。早期剂量试验对165名轻度AD患者进行了不同剂量的静脉注射。通过PET扫描发现，大脑中淀粉样斑块随着剂量增加和给药时间延长显著减少，12个月后，所有被检查的大脑皮层区域的斑块都明显减少。而接受最大剂量10mg/kg的患者中，近一半患者淀粉样不再呈阳性。这一疗效是非常肯定的。

然而，在治疗6个月和12个月后，临床效果却并不能确定。与安慰剂组相比，患者的临床症状并没有显著性改善。更麻烦的是，在使用高剂量时，很多患者（尤其是相关基因APOEε4携带者）发生严重副作用，主要是脑水肿（ARIA-E）。因此，近一半的患者被迫停止治疗。值得注意的是，那些接受长期治疗的患者中，脑部斑块持续减少，以致大多数病人不再有淀粉样蛋白阳性的PET扫描。因此这些早期结果表明aducanumab确实达到了药物设计的目的，强有力地破坏和降低了淀粉样斑块。

为了进一步确认aducanumab的临床疗效，勃健进行了上面提到的两个临床试验，进行了78周。参加临床的人数从最初的1350人增加到1670人，最终有近千人的结果进入了数据处理，因此这是一场很大规模的临床试验。

但结果并不如意。尽管勃健在FDA的指导下尽了最大努力，专家组对结果并不满意。aducanumab清除大脑皮层淀粉样斑块的作用，没有转化成患者临床症状的改善。这再一次说明，迄今为止，我们对于AD的发生机制所知甚少，AD依旧处于摸索阶段。在这种情况下，勃健新药临床失败，在一定程度上是预料之中的事件。

仍需“上下而求索”

到目前为止，我们还不清楚FDA是否最终决定批准上市。

若不能被批准，笔者还是希望勃健能继续进行临床试验. 尽管“路漫漫其修远矣”，还是需要有人“上下而求索”之。 

同时，勃健也可以在“同情用药”的规定下提供给老年痴呆症患者使用。也许如同勃健最近公布的那样，只有一部分患者可能获益。但是，正如这些病人家属所要求的那样，每一个新药的出现，都会给他们带来一些希望。