最热小分子药靶点NLRP3 为何收购最频繁

罗氏继续瞄准小分子药靶点NLRP3。继两年前收购只有临床前资产的Jecure后，最近罗氏宣布以4.48亿美元首付加里程金收购另一家炎症组企业、英国公司Inflazome。

Inflazome是炎症组领域圈地最多的企业，共有29个专利，基本都是磺酰脲CP-456773的衍生物，只是构效关系（SAR）做得非常详尽。Inflazome现在有两个药物正在针对NLRP3激活变异引起的疾病进行临床试验，一个是可进入中枢的药物inzomelid治疗隐热蛋白相关周期综合征（CAPS）的罕见中枢炎症，另一个是治疗心血管疾病的somalix。

NLRP3，多种疾病的关键靶点？

到目前为止，绝大多数NLRP3抑制剂都是由磺酰脲降糖药衍生而来。这个核心结构片段左边高度疏水，右边似乎可以容忍更多变化，但这些化合物分子量都比较大，理化性质有很大的优化障碍。CP-456773（又名MCC950）一开始是作为IL-beta抑制剂开发，后来发现是通过抑制NLRP3起作用，但每天要给药3～4次。inzomelid据说药代性质很好而且可进入中枢，somalix则限于外周的药物。

NLR（Nod like receptor）与TLR、cGAS/STING等通路类似，是细胞监测危险信号的一类重要受体，其中NLRP3这个亚型研究最为充分。这个炎症组激活需要两个信号，一个激活NLR的表达，另一个促进整个炎症组的组装和激活。激活后最直接的后果之一是IL-beta、IL-18等细胞因子的释放，但如果失调可能参与多种慢性病包括肥胖、糖尿病、NASH、AD等发生有关。正常生理状态是个高度复杂但高度有序的结构，而NLRP3可能是保持生物体高度秩序的关键蛋白之一。

“农村包围城市”策略

虽然有些机制通过单个药物调控可能改善多种疾病症状（如TNF抗体），但多数牵一发而动全身的关键蛋白很难用药物调控。而如果治疗窗口不是决定因素，那么剩下的主要问题是找到最可能成功的适应症。AD虽然市场诱人，但机制也更复杂，拿着并不成熟的NLRP3抑制剂去冒险成功率低，而且如果失败可能令整个NLRP3领域受到质疑。因此，从CAPS这种只和NLRP3活性过高有关的疾病开始，可以准确定义这个机理的用途，如果成功继续向更大市场扩张也底气更足。靶向药物时代这种依据可靠根据地、农村包围城市的策略非常流行。

收购最频繁的资产

NLRP3是现在小分子药物最热门的靶点之一，也是收购最频繁的资产。2018年罗氏收购了只有临床前资产的Jecure，主要目标是NASH，现在看可能前景一般。2019年拥有IL-1抗体的诺华以3.1亿美元首付、总值16亿美元收购IFM Tre，获得正在Ⅰ期临床的NLRP3拮抗剂IFM-2427，IFM Tre也有一个靶向胃肠和一个可进入中枢的类似物在临床前。今年诺和诺德和赛诺菲等则投入5500万美元支持NLRP3企业NodThera。很多人对NLRP3抑制剂单药可以支撑整个产品线抱有极大希望，到底能成多大气候我们拭目以待。