生物类似药PK常规疗法，谁是赢家？

生物类似药PK常规疗法，谁是赢家？

假若药物经济学证据无法让抗肿瘤坏死因子单克隆抗体比甲氨蝶呤体现出显著的成本-效益比，那么，除非大幅度降价或者签订风险共担协议，否则医保难以纳入

生物类似药被认为是中国生物制药行业实现从“模仿”到“超越”的重要节点。在这个弯道超车的过程中，国家行业标准作为指挥棒，不仅从技术上对产品提出了具体要求，更从政策框架上提前界定了生物类似药获得市场准入的先决条件。深入理解近期发布的《生物类似药物相似性评价和适应症外推技术指导原则(征求意见稿)》（以下简称《指导原则》），对整个生物制药发展具有巨大的现实意义。

稳字当头

生物类似药与原研生物制品的关系大致可以类比仿制药与原研药。但与后者不同，由于生物制剂结构复杂和制备工艺受到专利和商业机密的保护，且生物制品本身具有高免疫原性，生物类似药几乎不可能同化学小分子药物那样做到与原研产品完全等效。因此，尽管生物类似药在打破垄断和提高药品可及性方面被寄予厚望，但如何指导生物类似药的临床试验并批准上市，成了各国监管机构头疼的新问题。

从批准的生物类似药政策框架和上市药品数目来看，欧盟是当之无愧的领跑者。2001年，欧洲议会和欧洲理事会颁布的2001/83/EC法令，被认为是欧盟认可生物类似药的法律基础。近20年过去，欧盟快速上市的大量功能相似生物制品展开的价格战估计让主要欧洲国家的医保和政府在内的支付方每年节省了超过15亿欧元医疗费用。尽管美国起步较晚，但在最发达的生物制品产业和最重要市场的加持下，FDA受理通过的每一个生物类似药都在全球范围内得到了更强的认可。

2015年我国出台了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，这个文件为我国对生物类似药的研发和评价提供了可遵循的基本原则。几年过去，新的《指导原则》比前面的版本在相似性评价与适应症外推方面做出了更加详细的规定，而且近期通过审批的几个生物类似药也给行业创造了可供借鉴的案例。

不过，该《指导原则》稍显保守，不仅对蛋白翻译后修饰（如糖基化），或者引入新的工艺相关杂质和内源性物质等时，特别强调需对候选药的安全性、有效性和免疫原性等的潜在影响进行论证。在适应症外推方面也非常慎重地提出了更广泛适应症的临床可比性应根据参照药不同适应症的病理生理、药物作用涉及的受体或结合位点的差异综合情况进一步评估，且生物类似药不能自动外推参照药的全部适应症，外推需要根据所有证据进行科学证明。这提示在审批方面，监管部门更加偏向求稳的态度。

不会出现“地板价”

只要国家药品监管部门批准某个药品进入市场，医保部门则对该药是否纳入医保、报销比例等问题具有自由裁量权。从医保的角度上看，尽管生物制品的价格非常高，支付压力在近期才变得越来越大，但历史上此类药品以自费支付为主，并不对医保造成直接影响。在社会对把抗肿瘤、抗自身免疫性疾病药物和罕见病药物纳入医保的呼声越来越强烈以后，医保部门响应民意，在此前的创新药带量采购谈判中，多个包括外企创新生物制品在内的产品价格出现明显回落，随之而来的市场需求井喷甚至让部分抗肿瘤药出现了断货的情况。在今年新冠疫情对经济运行带来的不确定性和长期老龄化导致筹资能力下降的情况下，如果我国医保“保基本”的属性不发生变化，继续扩大生物药品准入可能不太现实。因此，针对已获批或者可能近期通过谈判纳入医保的生物制品，降价压力不可谓不大。

除了原研生物制品的专利有效期以外，2~3个占据一定市场份额的生物类似药是原研药品大幅降价的先决条件，生物类似药的适应症外推是影响价格的重要因素。以往药品之所以难以降价，对同一通用名的药品进行过多的区别对待和分层是重要因素。如果原研药可以二选一，甚至直接进入招标集采，那么自然没有过多的降价动力。只有当原研产品与具有同样通用名的仿制药被支付方一视同仁时，价格战才有可能进行。未来生物类似药的集中采购很可能采用同适应症下互相比拼的模式，并且会与常规疗法做疗效和安全性的比较。举一个例子，假若药物经济学证据无法让抗肿瘤坏死因子单克隆抗体比甲氨蝶呤体现出显著的成本-效益比，那么，除非大幅度降价或者签订风险共担协议，否则医保便不会纳入。

即便如此，生物类似药的价格战可能永远不会像小分子化学药那样惨烈。首先，生物产品的技术准入门槛较高，直接导致生产厂家数目有限。其次，生物制剂成本相对较高，且生物反应器之类的设备前期投资巨大，难以快速扩大生产规模，不可能出现“地板价”。最后，国内的生物类似药生产厂家在资本的加持下快速扩张，短期内较大的盈利压力会打消价格战的可能。考虑到海外的生物制药企业早已在十多年的市场独占期收回成本，因此在价格战方面更具优势。有论者认为，对国内企业应继续“扶持民族工业”，在定价上区别对待，在笔者看来，这种“新手期保护”在现实中不太可能出现。还有许多生物制药企业的股东存在海外投资者背景，很难说是纯粹的“民族企业”。单是价格补贴的资金来源，对于医保部门来说，就是难以解决的问题。比较可能出现的情况是政府对新兴医疗企业给予税收减免和适度调整监管门槛的做法，帮助企业做大做强，最终形成有竞争力的产品。

企业跟进速度快

在经济下行期，资本更看好医药行业，最近十年来大批海外高层次人才回国也为中国的生物制药行业注入新的动力。我国的PD-1/PD-L1市场竞争从一开始就进入白热化，CART细胞治疗也是如火如荼。中国市场尽管平均购买力比不上发达国家，但是庞大的人口中存在相当一部分具备较强购买力的人群，足以培育并支撑生物制药行业发展。

中国的创新药行业讲究一个“快”字，不仅要快速跟随，而且需要根据市场需求进行高速迭代。国内企业相对海外的最大优势就是成本优势，国内的16万～20万元人民币/年人均薪酬大概只有国外企业的四分之一，中国企业参与全球市场角逐的底气在于相对低成本的技术人才，即所谓的工程师红利。中国近些年的生物制药行业，在强有力CRO企业的推动下不断向高附加值方向发展，疫情控制后的强大的产业链供应能力能够为经济复苏提供保障。而较小的2000升和4000升生产线，相对万升不锈钢生产线，容易实现小规模量产并进行技术积累，为未来上市后销售放量后的商业化生产规模做好铺垫。

快速出海，在欧美等海外发达国家市场和新兴市场国家获得利润反哺国内企业扩张是中国制造电子产品发展壮大的路径。最后是中国的人口红利，中国有世界上最大的受教育人口，疾病类型多样，便于开展临床试验。如果企业能够在上市前和上市后尽快完善临床有效性和安全性评估，尤其是真实世界下产品的临床表现，那么在市场竞争中将会更具优势。PD-1/PD-L1的国产化替代在几个月内到达了相当高的水平，从另一个角度说，优秀的产品也可能在市场竞争中遭遇较大挑战。

☆★★结语★★☆

《指导原则》出台当天，恰逢复宏汉霖开发的曲妥珠单抗（HLX02）获得批准上市，这也是我国首个在欧盟获批上市的国产曲妥珠单抗。经济新常态加上医保资金缺口问题的存在，生物类似药是否能够成为缓解医疗费用过快增长的一剂良药，期待市场的检验。