沙库巴曲钙盐合成工艺优化-肿瘤头条

沙库巴曲钙盐合成工艺优化

发布: 08月21日

作者: 医药经济报 | 阅读量 265

沙库巴曲钙盐合成工艺优化

沙库巴曲（sacubitril，AHU-377）是诺华公司开发的一种脑啡肽酶抑制剂，它能与血管紧张素Ⅱ受体阻断药缬沙坦（valsartan）形成沙库巴曲缬沙坦钠，商品名为诺欣妥（Entresto），用于射血分数降低的慢性心力衰竭成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。

沙库巴曲为油状物，为了便于贮存和运输，通常先将其与钙离子成盐获得白色固体沙库巴曲钙盐。目前，沙库巴曲钙盐的合成方法有多种，但现有方法均有一些不足之处，不适合工业化生产。前段时间，山东新时代药业有限公司、鲁南制药集团股份有限公司的郑艺等人经过深入研究，对沙库巴曲钙盐的合成工艺进行研究和改进，提出了一条新工艺，撰文发表在今年5月刊的《中国医药工业杂志》上。

该研究对沙库巴曲钙盐的合成工艺进行了改进。固体氧化剂二氧化硅负载氯铬酸吡啶（PCC/SiO2）将（2R）-1-[（1,1’-联苯）-4-基]-3-羟基丙烷-2-基-氨基甲酸叔丁酯（①）氧化为（2R）-1-[（1,1’-联苯）-4-基]-3-氧代丙烷-2-基-氨基甲酸叔丁酯（②），反应液过滤除去PCC/SiO2后可直接与乙氧甲酰基亚乙基三苯膦经Wittig反应得（R,E）-5-[（1,1’-联苯）-4-基]-4-[（叔丁氧羰基）氨基]-2-甲基-2-戊烯酸乙酯（③）。③经氢氧化锂水解后，以活性白土吸附三苯氧膦，使（R,E）-5-[（1,1’-联苯）-4-基]-4-[（叔丁氧羰基）氨基]-2-甲基-2-戊烯酸（④）中三苯氧膦含量低于0.01%。④经手性加氢还原、乙酰化、酰胺化及成盐得沙库巴曲钙盐。

优化后的工艺操作简单，仅④需重结晶精制，产品纯度99.91%，总收率60%（以①计），适合工业化生产。