卵巢癌免疫疗法遇阻 PARP成主力

卵巢癌免疫疗法遇阻

PARP成主力

卵巢癌是导致女性死亡的主要恶性肿瘤之一。由于缺乏该病早期的指示性症状，再加上缺乏有效的筛查工具，使得卵巢癌成为妇科恶性肿瘤中最致命的癌症，其10年无病生存率低于10%。

PD-1/L1再次受阻

免疫疗法几乎渗透到了肿瘤学的各种癌症类型，但其对卵巢癌仍然束手无策。罗氏7月13日发布公告称：其Tecentriq（atezolizumab，阿特珠单抗）在卵巢癌的一线治疗关键试验中遭遇失败。

IMagyn050 Ⅲ期研究表明，在Avastin（bevacizumab，贝伐单抗）、紫杉醇和卡铂组合中加入Tecentriq（atezolizumab），用于一线治疗新诊断的晚期卵巢癌女性，并未达到无进展生存（PFS）的主要终点。重要的安全数据表明，Tecentriq与Avastin、紫杉醇和卡铂联合使用的安全性与原组合的已知安全性一致。

Tecentriq成为继辉瑞/德国默克的Bavencio（avelumab，阿维鲁单抗）之后的第二种抗PD-1/L1药物在卵巢癌研究中遭遇重大失败。

不过，目前还有几个类似作用机制的药物——抗PD-1/L1在各种一线应用的大型Ⅲ期试验中继续开展研究，包括Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）、Imfinzi（durvalumab，度伐利尤单抗）和Opdivo（nivolumab，纳武单抗）。

Tecentriq的失败，对于罗氏试图使Avastin成为免疫疗法组合骨干用于治疗卵巢癌的生命周期管理计划而言，无疑是一个坏消息。

与此同时，多聚ADP核糖聚合酶（PARP）将会重塑卵巢癌市场，Avastin在该领域的作用也会随之改变。

然而，Avastin在卵巢癌中的使用尚存争议，主要是PFS并不比化疗药物具有优势。该药物在美国的标签显示没有明显的总体生存优势。去年召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）上，由学术机构赞助的GOG-0218研究表明，与单独使用化学疗法相比，Avastin并未带来整体生存益处。

PARP抑制剂成主力

目前，美国FDA共批准了4种PARP抑制剂，包括阿斯利康的Lynparza（olaparib，奥拉帕尼）、CLOVIS ONCOLOGY的Rubraca（rucaparib，鲁卡帕尼）、TESARO（已被葛兰素史克收购）/默沙东的Zejula（niraparib，尼拉帕尼）和辉瑞的Talzenna（talazoparib，他唑来膦）。除Talzenna之外，其他3种PARP抑制剂都有卵巢癌适应症获批。

阿斯利康的Lynparza和葛兰素史克的Zejula这两种PARP抑制剂已经动摇了卵巢癌市场，并且似乎已经成为某些基因突变患者亚组的治疗标准。

因此，对于免疫疗法开发公司而言，将PD-1/L1阻断作为PARP抑制的一部分而不是作为Avastin组合，可能更有意义。

实际上，默沙东的Keytruda和阿斯利康的Imfinzi联合用于一线卵巢癌的Ⅲ期试验中，是作为一线药物组合的一部分或用于后续维护。百时美施贵宝的Opdivo在Athena研究中，联合或未联合Clovis的Parp抑制剂Rubraca。

罗氏也正在进行一项小型的Ⅱ期研究，以安全性为主要终点，对复发患者进行Tecentriq和Rubraca联合应用的研究试验，并于今年公布结果。而另一项关键性研究尚未开始。

而第一个在卵巢癌中失败的PD-1/L1抑制剂是辉瑞/德国默克（Merck KGaA）的Bavencio，在Javelin Ovarian 100试验中失败。该试验的中期分析显示，在PFS方面，与化疗组合未能击败化学疗法。

不久之后，两家公司终止了Javelin Ovarian Parp 100的研究，该研究将辉瑞的PARP抑制剂Talzenna添加到联合用药研究中，并以Avastin/化疗组合作为对照。在未经基因选择的人群中，提前中止该试验的主要原因是Bavencio在Javelin Ovarian 100中的失败。

Asco 2020会议上公布的早期小型不受控制的Keynote-100试验中，Keytruda在二线至六线卵巢癌中显示客观缓解率（ORR）获益适中。默沙东则寄望于Lynparza组合。