什么是决定生物类似药研发的关键？

什么是决定生物类似药研发的关键？

国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）日前挂网印发《利拉鲁肽注射液生物类似药临床试验设计指导原则》，这是CDE近期接连发布利妥昔单抗、阿达木单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、地舒单抗、帕妥珠单抗等多款生物类似药临床试验指导原则（征求意见稿）之后，生物类似药政策在细分领域正式得到完善。生物类似药研究开发和临床转化进程不断提速，完善制度、规范监管，确保上市药物安全、有效、质量可控，正在得到监管部门愈加严格的重视。

产品复杂性引关注

伴随药品审评审批制度改革，医药监管部门对医药产业创新升级大力扶持，国内生物类似药的发展也同步呈现上升趋势。自复宏汉霖的利妥昔单抗注射液上市后，百奥泰生物研制的阿达木单抗注射液、海正药业研制的阿达木单抗注射液和齐鲁制药研制的贝伐珠单抗注射液先后获批上市。

事实上，生物类似药作为大分子药物，和小分子化学仿制药不同，由于化学仿制药主要为化学合成，分子结构相对比较简单，从研发的角度可以做到“完全仿制”，而生物类似药是通过生物合成技术在细胞中生产，有效性和安全性可能因批次而异。

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科沈志祥教授表示，生物类似药包括内在复杂性和外在复杂性两方面，内在复杂性归因于生物类似药都是大分子药物，空间结构复杂多变，外在复杂性则对于生产环节非常敏感。“内在的复杂性就是看类似药的分子量、结构、理化特性和异质性等；外在的复杂性关键在工艺、配备、储运和给药，这与小分子药物的‘流水线’操作相比较就没有那么简单。”

从临床研发到商业生产需要严格的工艺转化，随着今年下半年将可能有更多的生物类似药获批上市，生产端的质量控制要求格外受到重视。在生物药生产过程中，品控和生产回收率要求极为严格，高质量、高技术人才团队及丰富的研发生产过程管理经验至关重要。

某生物药企业生产部门负责人进一步对记者介绍，质量源于设计和生产控制，产品质量需要在研发、工艺研究、生产全环节持续完善，每个环节都可能因为一些因素影响回收率。“生物药发酵一次就是一个批次，所以批次间都是存在差异的，而且即使获得监管部门审批，工艺改动也不可避免，批间差异必须定期对比试验。”

临床转化重在规范

与小分子化学仿制药不同，大分子药物由于CDR区域不同、氨基酸序列不一致，从技术层面进行仿制更加灵活。Biologicure Consulting Ltd.合伙人张磊指出：“大分子生物药构成一个抗原决定基有3~5个氨基酸，同一个大分子表达在细胞表面可以有多个抗体，绕过专利比较方便。因此，决定生物类似药研发的关键，除了不断完善生产工艺，就是如何减免临床试验，用最少的成本推动产品上市。”

公开资料显示，以2015年3月美国FDA批准的首个生物类似药Zarxio（参照药Neupogen）为例，该药在FDA申报时做了两个临床试验，一个是药动（PK）/药效（PD）试验，另一个是针对乳腺癌患者的非劣效试验，两个试验受试者总数246例；此外，该药在欧洲申报时也有一些辅助性临床试验，包括PK/PD试验，以及针对乳腺癌患者的单臂临床试验，两个试验受试者总数174例。相比于原研药超过2000例的临床试验受试人数，仿制成本大大降低。

　目前，我国已成为全球生物类似药在研数量最多的国家，先后有超过200个生物类似药临床试验申请获得批准，单抗细分领域的生物类似药更是成为兵家必争之地，贝伐珠单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗等“重磅炸弹”生物类似药的临床试验正在如火如荼开展。

　规范临床试验审评审批，完善生物类似药临床合理用药监管势在必行。从最新发布的《托珠单抗注射液生物类似药临床试验指导原则（征求意见稿）》可以看出，按照临床研究总体设计要求，针对药代动力学对比、临床有效性对比、安全性和免疫原性等需要重点关注的研究问题，监管部门参照国际经验，均给出了较为细致的政策指引。

除此之外，围绕生物类似药产品上市后临床替换过程中的有效性和安全性问题，同样有必要进一步加大研究力度。沈志祥认为，鉴于生物类似药上市前简化的临床开发，有效性数据常采用替代指标，安全性数据库（暴露量、暴露时间）有限，很难发现罕见/非预期不良反应，因而生物类似药的临床应用亟待规范的监测，临床、药学需紧密配合，以便为患者提供个体化的精准治疗。