前景转好 ADC成抗癌药研发热点

前景转好 ADC成抗癌药研发热点

路透社的一项分析显示，数十家制药公司正在进行抗体药物偶联物（ADC）临床试验，研究项目数量达到89个，创下新高，这凸显了业界对此类新药重燃信心。而此前，研究人员对此类抗癌新药并不看好。

目前，研发这类药物的制药巨头包括阿斯利康（AztraZeneca）与葛兰素史克（GSK）等。ADC是通过一个化学链接将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物像导弹一样精准运输到目标细胞中。这种设计可以让ADC药物靠近肿瘤细胞，然后释放细胞毒素，杀伤能力达到标准化疗的10000倍，同时对健康组织的损伤最小化。

去年3个产品上市创新高

几十年来，这种方法一直是生物技术行业的主要关注点。不过，许多研究中的ADC失败了，因为寻找正确的抗体与适当的药物进行配对非常复杂，有些ADC因为疗效太差而被放弃，另一些则因为毒性太强被放弃。

2000-2018年，只有5个ADC药物获批上市，仅罗氏（Roche）在2013年被批准用于乳腺癌治疗的Kadcyla年销售额超过10亿美元。去年的数据显示，与罗氏曲妥珠单抗（Herceptin）的标准治疗相比，Kadcyla提高了一些患者的无病生存率。

随着时间的推移，科学家设计了更好的方法来连接有效载荷和抗体，可以更精确地到达肿瘤。人们也越来越了解如何设计ADC，以杀死以前耐药的癌细胞。

2019年，美国FDA批准了3种ADC药物上市，数量创新高。这3个ADC药物都是作为相关适应症的最后用药，研究显示它们能够延长药物治疗失败的患者的生存期。

其中，阿斯利康（AstraZeneca）与第一三共（Daiichi Sankyo）的乳腺癌药物Enhertu，显示可以帮助那些之前多次治疗失败的患者获得16个月以上的无进展生存期；安斯泰来（Astellas）与Seattle Genetics公司的膀胱癌药物Padcev在2019年12月提前获批，其依据是临床研究数据表明，44%的接受免疫治疗失败的患者在经过Padcev治疗后有所改善，有些病人甚至病灶消失；罗氏的Polivy在2019年6月获批上市，研究显示其与另外两种药物联合治疗淋巴瘤患者的完全应答率达到40%。

虽然这3种药物都必须在进一步的研究中证明疗效，但业界对ADC药物时代可能已经到来越来越乐观。根据咨询公司Beacon-Targeted Therapies的数据，ADC候选药物的数量达到新高，还有几十个ADC药物正在进行临床前评估。

GSK正在研究的belantamab mafodoin就属于ADC药物，用于治疗多发性骨髓瘤。ADC Therapeutics开展了几个ADC药物的临床研究，包括与丹麦合作伙伴Genmab在血癌和实体瘤方面的研究。生物技术公司Immunomedics治疗抗三阴性乳腺癌的ADC新药在今年4月获得美国FDA批准，三阴性乳腺癌目前治疗困难、预后差。 

过去多次试验遭遇失败的ImmunoGen公司，去年12月重新提振了信心，因为FDA表示可能会批准该公司的抗卵巢癌ADC药物进入加速批准通道。

企业增产能抢机遇

ADC药物领域布局激增，部分是由于“链接器”技术的改进，这种技术将抗体与抗癌毒素连接起来，使其在外周血循环系统中保持稳定，直到毒素在目标肿瘤上释放出来。ADC通常通过重复输注给药，类似于化疗药物。

欧洲肿瘤研究所（European Institute of Oncology）早期药物开发临床主任朱塞佩·库里利亚诺（Giuseppe Curigliano）表示：“由于有了新一代的分子，这种连接体的效率更高，因此业界对ADC药物的兴趣出现复苏。”

这种乐观情绪促使德国默克与Lonza等企业增加了产能, 希望其它制药商能将复杂的ADC药物生产外包给他们这些合同生产商。

德国默克预计，未来几年ADC药物市场将增长20%以上，推动其业务发展，包括单克隆抗体、连接剂和细胞毒性药物的制造。Lonza公司帮助罗氏制造了两个ADC药物，其在生物连接剂市场上的年增长率为9%，该公司正在向瑞士工厂投资数百万美元，为其他制药商生产ADC药物。 

Lonza公司生物连接剂商业开发主管Iwan Bertholjotti表示：“随着时间推移，我们看到的是对产能的热切要求，这是市场繁荣的一个好迹象。”不过，该领域并非全是好消息。因在一项肺癌试验中失败，艾伯维（AbbVie）在2019年8月放弃了ADC新药Rova-T的研发。开发Kadcyla与Polivy两个ADC药物的罗氏也在缩小对ADC药物的布局。2013年，该公司拥有约12个实验性ADC新药，而如今只剩下一个，且该药是用于葡萄球菌感染，而非癌症。

与此同时，阿斯利康加大了对该领域的押注。2019年3月，该公司与第一三共达成了70亿美元的交易，购买了Enhertu的权利，预付款为13.5亿美元。如果Enhertu能够撼动罗氏的药物在乳腺癌治疗领域的主导地位，阿斯利康还会增加付款。一些行业分析师预测，Enhertu的销售峰值可达70亿美元。第一三共肿瘤研发主管Gilles Gallant透露，其计划针对该药增加不同肿瘤类型的临床研究数量。