IO点燃溶瘤病毒研发投资热

随着肿瘤免疫疗法（IO）的兴起，以及IO联合疗法的研究数据越来越多，溶瘤病毒+IO疗法也越来越受到认可，并成为IO联合疗法的“新宠”，甚至有可能成为继免疫检查点抑制剂药物之后的另一重大突破。

溶瘤病毒抗肿瘤活性是多机制并存，越来越多的临床数据支持溶瘤病毒与其他癌症疗法（尤其是免疫检查点抑制剂）联合治疗提高疗效。特别在提高PD-1药物应答率方面，联合溶瘤病毒疗法被寄予厚望。

对于拥有IO治疗产品的制药公司而言，溶瘤病毒是一个很好的补充。可以预见，资本市场对溶瘤病毒的投资热情将被点燃。在资本的推动下，先前沉寂的相关生物技术公司将加速研发溶瘤病毒项目的临床开发，未来将有更多溶瘤病毒产品上市。

表1所列为国外开展溶瘤病毒研究的主要公司和在NIH的clinicaltrials.gov网站注册登记的研究项目。

溶瘤病毒疗法“进化论”　　

其实，溶瘤病毒的概念早在20世纪初就已提出，20世纪50年代和70年代还出现了一股溶瘤病毒临床研究和治疗的热潮。然而，尽管其短时间内病毒治疗有非常显著的效果，但病毒溶瘤效应很快就被免疫反应所抑制，疗效不能持续。而随着上世纪80年代初化疗药物的崛起，溶瘤病毒研究在一段时间内几乎销声匿迹。

早期溶瘤病毒治疗肿瘤不但疗效不明确，而且采用的病毒本身会造成感染甚至死亡，安全性差。而随着基因工程技术的成熟，溶瘤病毒基因得以改造，可提高病毒对肿瘤感染的特异性、降低病毒的致病性（不影响正常细胞），而且能够让病毒携带外源基因（如刺激免疫细胞的肿瘤坏死因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、白细胞介素、干扰素等基因）。由此，溶瘤病毒不仅能直接杀死癌细胞，而且能通过以下几个方面激活免疫系统：

①病毒对已经存在于肿瘤组织中的免疫细胞有刺激作用，从而改变肿瘤的微环境，使之从免疫抑制的环境变成免疫激活状态；

②病毒感染的肿瘤细胞能够分泌细胞因子，诱导免疫细胞大量浸润到肿瘤内部；

③裂解的肿瘤细胞释放大量肿瘤蛋白，包括隐藏的肿瘤抗原，从而方便免疫细胞识别。这一过程与“肿瘤疫苗”相似。

目前常用的溶瘤病毒种类包括DNA病毒和RNA病毒。DNA病毒以腺病毒、单纯疱疹病毒和牛痘病毒为代表，RNA病毒以呼肠弧病毒、麻疹病毒和弹状病毒为主。

为了使病毒的靶向性更好，改造病毒的方法主要包括以下4个方面：

①选择可以特异感染肿瘤的天然病毒（特别是有肿瘤相关突变的宿主细胞）：这些病毒包括呼肠孤病毒、新城疫病毒、细小病毒、水痘病毒和辛德比斯病毒。

②突变或缺失某些病毒的基因：这些基因是指对病毒在正常细胞中的复制起重要作用、而对病毒在肿瘤细胞中复制无足轻重的基因。

③转录靶向：将病毒的关键基因置于肿瘤特异性的启动子之下，可使病毒关键基因的表达限制在肿瘤细胞内，从而提高安全性。

④细胞表面蛋白靶向：使病毒只能与肿瘤细胞表面的特异性受体结合。

全球仅有三个上市产品

Ⅰ型单纯疱疹病毒（HSV-1）1716突变株缺乏ICP34.5基因，因此不能在不分裂的成熟细胞中复制，但可以在增殖旺盛的肿瘤细胞中繁殖，因此是理想的溶瘤病毒。1996年欧洲正式批准了HSV1716治疗脑胶质瘤的临床研究。结果显示病毒安全性良好，有些病人获得了长期存活。此后，HSV1716还被用于治疗黑色素瘤和头颈部肿瘤。

全球目前获批上市的溶瘤病毒药物仅有3个：RIGVIR、安柯瑞和T-VEC。

2004年，RIGVIR溶瘤病毒产品在拉脱维亚获批用于治疗黑色素瘤，该产品是世界上第一款获得监管机构批准用于治疗癌症的溶瘤病毒。2015年，RIGVIR在格鲁吉亚上市，2016在亚美尼亚上市。RIGVIR使用的病毒是野生型埃可病毒7（ECHO-7）。但是，有人认为该病毒的临床有效性缺乏证据，甚至认为有夸大的成分。2017年，拉脱维亚肿瘤学会、化疗学会、罕见病学会等联名写信给该国卫生部和医药管理局，要求撤销RIGVIR的上市批文并从医保目录中去除。

2005年10月，重组人5型腺病毒H101（安柯瑞）在中国获得1类生物制品新药证书，用于治疗鼻咽癌，2006年4月获得正式生产批文，具有自主知识产权。继2000年被列入国家863项目、科技型中小企业创新基金资助项目后，2002年又被列入国家“863”计划“十五”重大科技专项。2015年12月，重组人5型腺病毒注射液通过国家质量标准转正，为国内第一个溶瘤腺病毒产品国家标准。

2015年10月，安进（Amgen）以1型单纯疱疹病毒（HSV-1）为基础的溶瘤病毒产品talimogene laherparepvec（T-VEC）获得FDA批准用于首次复发不可切除的黑色素瘤局部治疗。同年12月，T-VEC又获得欧盟批准用于治疗未转移至骨骼、脑部、肺部或其它脏器的不可切除的Ⅲb、Ⅲc、ⅣM1a期黑色素瘤。T-VEC除了删除HSV-1病毒的ICP34.5基因外，还插入了两个带有巨细胞病毒启动子的编码人GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）的基因，使病毒能够高表达GM-CSF，GM-CSF招募DC细胞，从而激活抗肿瘤免疫反应。

IO联合疗法打开“新世界”　　

由于单用溶瘤病毒治疗肿瘤效果并不是很理想，因此开发和投资的热度不高。但在过去几年，与IO联合使用后增强的疗效，使溶瘤病毒的研发和投资出现了高潮。

免疫检验点抑制剂对“热肿瘤”有非常好的效果，而对“冷肿瘤”基本无效。而溶瘤病毒对肿瘤细胞的感染，能够诱导大量的免疫细胞侵润肿瘤，将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，从而增强免疫疗法的抗肿瘤活性。

目前该联合疗法已在临床试验中显示出了强大的治疗潜力。2017年9月，国际著名期刊《Cell》发表了PD-1抗体Keytruda与溶瘤病毒疗法Imlygic（T-VEC）联合治疗21名黑色素瘤患者的数据。该联合治疗使得这类患者的应答率提升至62%，而单独使用Keytruda或T-VEC治疗的预期缓解率通常约为35%～40%。这个结果对溶瘤病毒具有划时代的意义，极大地推动了溶瘤病毒的全球研发和商业化开发，许多跨国药企纷纷开始建立或收购类溶瘤病毒项目。

2017年10月，艾伯维与Turnstone Biologics就Turnstone Biologics公司的3款溶瘤病毒达成了一项排他性的研发、许可及选择权协议。

2018年2月，默沙东以4亿美元收购澳大利亚溶瘤病毒企业Viralytics。

2018年7月，天士力生物以4800万美元股票置换布局溶瘤病毒，与法国Transgene公司合资成立Transgene-Tasly公司，在中国开发T601和T101。

2018年5月，杨森（Janssen Biotech）以总额超过10亿美元收购拥有T-Stealth溶瘤病毒平台的BeneVir Biopharm公司。

2018年7月，从梅奥诊所分拆出来的Vyriad宣布与Merck/辉瑞合作开展溶瘤病毒Voyager-V1联合PD-L1抗体Avelumab治疗转移性结直肠癌的临床研究。

2018年7月17日，总部位于马萨诸塞州Woburn 的Replimune公司在纳斯达克上市，募资1.005亿美元。

2018年9月，BI宣布以2.44亿美元收购只有临床前资产的溶瘤病毒开发企业Viratherapeutics（其技术平台是改造的VSV溶瘤病毒VSV-GP）。

其中值得一提的是Replimune公司。该公司于2015年3月在英国成立，专有的溶瘤病毒产品RP1为单纯疱疹病毒1（HSV-1）。其联合创始人兼CEO Robert Coffin此前曾是抗癌疫苗开发商BioVex的创始人。BioVex于2011年被安进以4.25亿美元现金收购，T-VEC就是BioVex的产品。RP1是Replimune公司第一个进入临床的产品。

根据和百时美施贵宝达成的合作协议，Replimune正在评估单独使用RP1或联合PD-1抑制剂nivolumab治疗实体瘤的临床研究。此外，Replimune还与Regeneron（再生元）签订合作协议，准备开始RP1与cemiplimab（PD-1抑制剂）联合使用治疗皮肤鳞状细胞癌的临床研究。RP2和RP3是RP1的升级版本。其中RP2表达抗-CTLA-4抗体样分子，RP3表达优化的免疫共刺激途径配体。