践行GMP质量风控 期待制药装备“鸟枪换炮”

践行GMP质量风控 期待制药装备“鸟枪换炮”

《中国药典》2010版发布不久，我国出台了药品GMP规范2010年修订版。眼下《中国药典》的又一次大修正在如火如荼地进行，《中国药典》2020年版的主体结构已经明朗，部分内容进行多轮修订。

2010年修订版药品GMP规范推出药品质量风险管理理念，要求适时采取各种有效措施控制药品质量风险，条款的规定没有改变，但随着生产、监管的实践积累，其内涵发生了翻天覆地的变化，产业界对相关内容的理解和应用也要与时俱进，产业对制药装备的需求有所变化。

层流保护作用有限

无菌药品是质量要求最严格的一大类产品，药品的涵盖面很大，临床应用数量十分惊人，尤其是微生物污染控制，企业十分重视，政府监管也格外关注。

2010年修订GMP规范发布执行后，主要操作设备都采用了更严格的层流保护，还给出了一个更专业的术语，叫做“密闭系统”或“隔离操作系统（RABS）”。比如灌装机、轧盖机，一般都安装有开放式的RABS。

客观地说，使用层流保护装置确实对提高操作环境的洁净度有非常明显的作用，但需要关注的是，药品生产环境通过严格设计并经确认的公用系统得到了很好的控制，人员操作带来的污染成为药品生产最大的风险。如果在层流操作下进行大量的人员操作，必然带来对产品的潜在污染。

而所谓的层流保护，实质是将操作过程中人体的各种散发物更集中地“加载”到药品中，反而增加污染。因此，单有层流保护还不够可靠，必须采用其他辅助措施更有效地控制风险。

灌装容器全面检查

无菌药品灌装生产过程中的质量风险，主要有无菌保障的评估（含人员操作的评估）、暴露时间的控制。过去我们关心的暴露时间主要是指药品没有完成最后灌装轧盖之前的时间，但不应忽视灌装容器的暴露时间。

比如玻璃瓶从洗瓶完成后到灌装前的敞口时间，也可能从另一个方面影响产品质量。这段时间内的微粒、微生物污染是无法检测到的，GMP规范关于容器在使用前应进行检测的条款要求无法得到真正的落实。如果没有制药装备的革新，要求药品生产企业在灌装前增加人工监测来执行该条款只能徒劳无功。

如果所用容器不能得到全面检查就投入使用，至少会带来以下问题：1.产品灌装后通过灯检等措施发现不合格，导致药品浪费，降低产品合格率，直接影响产品的生产效益。这一缺陷绝对是生产企业直接关心的问题。2.由于生产阶段不能全过程实时检查控制，那么生产完成之后的取样、灯检等弥补性措施很可能造成不合格产品的放过，导致有一定风险的产品流向市场，这是市场管理和消费者所关心的问题。目前，对于上述两方面问题，不少制药企业都存在类似困惑。

微生物污染真实情况

对无菌药品生产的无菌保障能力评估，目前通用的做法是药品GMP规范要求的周期性生产前后培养基模拟灌装试验，辅以灌装过程的无菌取样及整个灌装过程的悬浮粒子监测及沉降菌、浮游菌的监测。

但是对于整个无菌灌装过程而言，我们更需要关注的指标是，整个灌装过程中的微生物污染到底怎么样。这个信息是培养基模拟灌装试验、无菌取样或者沉降菌监测所不能代替的。

我们建议，将可以在线完成无菌取样及实现整个灌装过程无菌性能实时监测的灌装机设备投入到无菌药品的生产线。在这方面，2017年初欧盟GMP的无菌药品附录征求意见稿投入了更多篇幅讨论具体每一个环节的质量风险控制措施，当然微生物污染的控制与评估是讨论最多的内容。

生产减少人员投入

作为最基本的法规要求，药品GMP规范明确提出了药品生产要全面控制药品质量风险，根据质量风险控制的需要采取合理有效的管理措施，目前来看，这种措施还是在制药装备更新方面，主要方向是自动化，减少人员投入或干预，如传递窗与高效液相分析仪，制药装备能够在完成产品生产操作后给出符合工艺要求及GMP条款的操作记录，操作人员只需进行必要的标注说明。

对于无菌药品灌装，制药装备至少要关注三点：1.清洗完成或吹制完成之后到灌装密封之前的容器暴露时间的控制；2.灌装容器投入使用前的逐个检查；3.灌装过程中对于灌装微生物污染检测的全过程检测及实时取样技术的实施。上述三个方面的风险措施落实，可以将产品的不合格率降至最低，最大限度地提高产品生产效益。最关键的是，能够提升产品品质，将生产造成的用药风险降至最低。

制药装备亟需革新

我国已经进入高质量发展阶段，各行各业都在自觉落实质量风险控制措施，降低产品质量风险，不断提高产品品质，提升国际竞争力。药品生产对制药装备的依赖程度非常明显，制药装备的革新，对于全面落实药品GMP规范的条款要求、提升行业整体水平至关重要。

试问制药装备产业大佬们：“你们不了解生产线，不根据生产线的实际风险控制要求，不去大胆研究其他相关产业法规的技术内涵，在制药装备的提升中切实有效地控制药品质量风险，我们的制药装备产业还有参与国际竞争的机会吗？依靠传统的‘鸟枪’类装备，我国制药业能够参与国际竞争吗？”

民族复兴，期待航母级产品的出现，制药企业及GMP监管期待国产制药装备尽早实现“鸟枪换炮”，甚至是“洲际导弹系列”。大国崛起，制药产业不能缺席，装备产业又能短缺吗？

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 药品生产高度依赖制药装备 

药品生产对所用装备的依赖程度有多大？来看看两个例子。第一个例子是高效液相分析，其分析过程是全自动的，操作人员只需按要求准备流动相、样品，主要是一些必要的预处理，相当于让高效液相分析仪设备进入持续的验证状态或确认状态，分析完成打印正式图谱后，对照标准图谱对色谱图进行必要的分析说明，相关的记录数据都是系统自动收集的，其中的干扰、气泡、溶剂峰等都需要得到明确的说明。尤其是实施数据管理规范以来，操作人员或管理人员想对色谱图或电脑系统进行任何改动，都会留下明显痕迹，足见系统的研究及制造企业进行了多么详细的研究开发。

另一个例子是我们常用的传递窗，企业内的操作规程一般都有类似规定，传递窗使用前需要自净10分钟，所传送的物料在传递窗内净化及消毒处理15分钟。这个传递窗使用过程的所有记录都是人工手写，而现场的大致情况是传递窗的两侧及所在的洁净房间没有时刻表，个人用的手机等也不允许带入生产区，即便违规带入也不允许使用。设备使用现场没有任何可以查看时间的部件或设施，上述关于传递窗使用时间的规定如何掐着点完成呢？只能判定为根据文件要求有意识配套的使用记录而已。这种情况下，即便你真正执行了操作规程的要求，甚至是高出文件中规定的时限，比如自净处理30分钟，但这样的记录没有合适的取信度，也只能被判定为“假”记录而不可信。（石正国）