疟疾治疗肿瘤 引发的思考

疟疾治疗肿瘤引发的思考

由陈小平教授引发的一场关于“疟原虫治疗癌症”的讨论，成为今年春节从老百姓到研究人员都关注的话题。这股热议到现在还没有停息。

批评陈小平教授的论点包括对基本原理、对临床结果解读的质疑，乃至对公布不成熟结果动机的质疑。显然，这些问题短时间内难以得到完美的解释，毕竟临床还在进行之中。

而在科学评论中，“质疑动机”这种诛心的评论往往会误导。在事情的优缺点中，笔者会更多地注意那些可能的“优点”，因为创新的开始往往只是一个很小的“亮点”。

为了了解这个临床结果的意义，我们不妨探讨一些非常基础的问题。

[问题1] 疟原虫的治疗效果不可预测，是否这个研究方向就必不可行呢？

采用疟原虫刺激免疫，其基本原理并没有脱离“通过刺激非特异型免疫导致抗肿瘤免疫”的思路。但是，从120年前科雷医生第一次给病人注射科雷疫苗开始，到这个疫苗在半个世纪前退出临床前，这种道理都不是非常清楚的。

对于“固有免疫”和“获得性免疫”从细胞到分子水平的研究和认识，其实是一个相对近期的事。但是，这并没有阻止这个治疗方法延续了半个多世纪。如果不是美国在1962年建立的FDA对于新药的重新要求，这个疫苗至今依然会是一个合法的药品。

因此，如果仅仅因为在具体分子或细胞水平上对于疟疾如何导致抗肿瘤免疫的研究不足、认识不够，并不足以否定这个疗法。今天，通过刺激非特异型固有免疫来激活抗肿瘤免疫已经是个广泛认可的途径。采用这个思路来开发的免疫治疗，包括细菌、病毒以及佐剂等。从这个角度看，疟原虫只不过是另一种刺激免疫的载体而已。

从免疫治疗肿瘤的大趋势看，类似这样的治疗思路会继续逐步发展，但最后的赢家是否疟原虫并不是一件现在可以预测的事。因此，我们虽然不期待奇迹的发生，但也没有理由认为这种方法必不可行。

[问题2] 疟疾高发地区肿瘤发病率低，是否就能说明疟疾可降低肿瘤发生？

争议的另一个焦点是：30多年前让陈教授突发奇想的那两张流行性病分布图是否可靠？对此科学界有不同看法。

陈教授团队去年发表了一篇采用WHO公布的数据进行疟疾和肿瘤死亡率之间相互关系研究的文章（Infectious Agents and Cancer 2017 12:14）。这个分析纳入从１９５５－２００８年长达５０多年、２００多个国家中２９种肿瘤死亡率和疟疾发生率的数据，因此不可不认为这是一个严肃的科学分析工作。根据他们的分析，至少在几种常见肿瘤中，如直肠癌、肺癌、胃癌和乳腺癌中，疟疾的发生率和肿瘤死亡率呈现明显的负相关。换句话说，疟疾发病率高的地区，肿瘤死亡率低，从统计学角度为“疟疾治疗肿瘤”提供了理论支持。

批评者虽然提出很多其他因素，如医疗条件、寿命等都可影响这个结果，但要因此否定这个结论，还需要批评者自己去重新分析这个数据。

不过，这种“负关系”存在，就能说明疟疾可以用来治疗肿瘤吗？笔者认为并不足够。在疟疾通过刺激免疫系统降低肿瘤死亡率之前，这种非特异性感染所导致的免疫激活，势必降低肿瘤在这些地区的发病率。而现在我们并没有看到这样的完整的和有深度的分析（这样的分析也必然会受到各种经济和社会因素干扰）。

当然，如果粗略地看这个问题，世界上肿瘤发生率最低的几个国家（尼日利亚、甘比亚、也门等）确实也属于疟疾高发地区。这其中的关联值得进一步研究。

[问题3] “发烧”是否可以治疗肿瘤？

无论细菌、病毒或是疟原虫，他们刺激免疫系统后的一个共同结果是“发烧”。因此一个很有意思的问题是：单纯发烧是否可以治疗肿瘤？

这一点，还可以从科雷疫苗开始说起。科雷医生“众里寻他千百度”发现的一个肿瘤自愈的病人就是感染“丹毒”高烧不死后才获得“再生”的。这让科雷医生意识到“发烧”对于抵抗肿瘤的重要性。他所采用的科雷疫苗几经修改，其目的就是让病人产生“非感染性”高烧。在某些病例中，他会反复地给病人注射疫苗，直至发生高烧。

发表在１９９９年的一篇综述比较了１８９０－１９６０年接受手术和科雷疫苗的患者与１９８３年接受其他常规治疗（包括化疗）患者的存活率，发现两者并没有区别。也就是说，通过免疫刺激（发烧）得到的治疗效果并不亚于化疗。

２００１年，NIH的几位研究人员也回顾了感染、发烧和肿瘤之间的关系，发现不但发烧可以导致自发性肿瘤治愈，甚至在儿童期和成人期有过感染和发烧史也会降低肿瘤的发生率。这些文章发表在二十年前免疫治疗不被主流看好的时代，但是对于我们今天讨论疟疾治疗法有着借鉴之处。

一些批评者提出，在免疫低下的肿瘤患者体内注射疟原虫引发疟疾的危险性。这确实是陈教授和钟院士团队必须严肃面对的问题。这里包括感染的可控性以及“高温休克”的可控性问题。

而如果疟疾并非最佳的“致热源”（Ｐｙｒｏｇｅｎ），是否还有其他方法可以安全地达到“发烧”的目的？这种思路也确实启发出一种被称为“热疗”的肿瘤治疗方法，即采用物理方法短期内升高体温（或者局部体温）到４０摄氏度，以达到提升机体免疫功能的目的。虽然这些治疗方法和疟疾治疗肿瘤的试验一样，还处在早期和摸索阶段，但我们并不能因此对这类研究工作大加鞭挞。

批评总是很容易，开创则是很困难的。