冯辉： “中国合伙人”PD-1追梦的幸福之旅

上海、北京、香港、广州……自2018年12月17日国家药品监督管理局（NMPA）批准上市首个自主研发的肿瘤免疫治疗药物PD-1单抗拓益（特瑞普利单抗注射液、JS001），短短1个月时间，君实生物首席运营官冯辉就是一个“空中飞人”，将拓益推向产业舞台中央，无疑是这一时刻最重要的历史使命。

面对券商、交易所、分析师、媒体一轮又一轮的信息“轰炸”，围绕定价、渠道、推广等交流探讨可谓铺天盖地。然而，此时的冯辉，无论是回顾过去、把握现在，还是展望将来，对于君实生物管线产品以及核心团队的思考，胸有成竹。

“君实生物的团队算不上豪华，和很多大药企‘明星团队’不同，我们几个创始人以前就是同学，大家几个好兄弟基于一份情怀、一种理想，选择创业。”冯辉感慨6年团队成长道路，创始团队依旧满怀创业初衷和热情，探索未知的疾病领域，开展下一代创新生物药的研发，为患者提供效果更好、花费更低的治疗选择，这是最让人振奋的历程。

与PD-1命运般的交集

交一些朋友，无关距离，可以谈天说地，聊现实，聊梦想。1997年7月，冯辉获得清华大学生物科学与技术专业学士学位后，选择前往纽约艾伯特爱因斯坦医学院攻读博士学位。6年的大学时光，冯辉、姚盛等几个同学成了无话不谈的好兄弟。

高层次的友谊无外乎守望相助，短暂的离别是为了更好的相聚。2003年，获得PHD之后，几个人选择了不同的发展方向，冯辉留在艾伯特爱因斯坦医学院担任分子药理系助理研究员，姚盛则选择到明尼苏达梅奥诊所（Mayo Clinic）的研究所做博士后研究。不知不觉间，这群年轻人已经踏上了肿瘤免疫治疗的风口，和PD-1药物创新研发产生了命运般的交集。

2002年是肿瘤免疫治疗“划时代”的时刻：著名华人科学家陈列平在自己突破性发现B7-H1分子（PD-L1分子）基础上，连续发表多篇论文，发现PD-L1在多种实体瘤里高表达并介导肿瘤微环境免疫抑制功能，同时证明PD-1和PD-L1的抗体可以增强抗肿瘤免疫反应，并在动物模型中证明其治疗肿瘤的作用。 

当时，姚盛就在陈列平的梅奥医学院实验室，亲身经历了PD-1/PD-L1通路的免疫学基础研究过程，并在2005年跟随陈列平转至马里兰的约翰·霍普金斯大学，全程参与Nivolumab（Opdivo，O药，BMS）I期临床分子标记物的开发。

众所周知，由王常玉博士牵头的Medarex科学团队筛选到Opdivo（MDX-1106）抗体仅用1年多时间，但是建立评价抗体功能的方法体系用了2年，临床试验8年，其中I期临床从2006年开始启动，持续了4年漫长的时间。

“O药的I期临床是从2006年做到2010年，陈列平老师在霍普金斯大学直接参与试验设计，我们实验室负责分子标记物研究，也就是早期临床的转化医学部分。”姚盛回忆，自己博士毕业就进入陈列平的实验室，从基础研究到转化医学，直到加入陈列平参与创立的第一家生物公司Amplimmune才转向抗体药物开发，“入坑”工业界。

中国合伙人一拍即合

“在O药、K药还没有获批之前，鲜有企业布局这一领域。无论是在海外的我、姚盛、武海还是上海张江的张卓兵、熊俊等君实创始团队成员，我们这批人当年都有一个共同的想法，与其在国外做抗体药物，我们为什么不能做自己的产品，打造梦想中值得骄傲的民族企业呢？”说到这里，冯辉停顿了一下，并且握紧了拳头。

人不是因为没有信念才失败，而是因为不能把信念化成行动。面对一生难得一遇的历史性机会，没有人犹豫不决，一众志同道合的好友便开始兴致勃勃地投入到初建的公司和实验室当中。君实生物和JS001的故事就源于这一份同学情谊和创新理想，个中经历十分契合《中国合伙人》的剧情。

冯辉回忆，2012年12月君实生物在上海张江正式成立，并于2013年年初和2014年年初分别在马里兰和旧金山建立实验室，时任安进（Amgen）高级科学家的武海入伙，几个科学家一头扎进化合物筛选的瓶瓶罐罐中，源头创新从大洋彼岸起步。

了解单抗研发过程的人都清楚，筛选临床候选化合物是创新源头最重要的第一步，一旦选错候选物，进入临床阶段则“开弓没有回头箭”。如果推翻重来，所有的人力、物力、财力，尤其是时间，就白白投入了，这会浪费巨大的机会和成本。

基于君实生物几位创始人的免疫学术和抗体产业双重背景和资深经历，整个化合物筛选虽然大家成竹在胸，但过程极为慎重。据介绍，特瑞普利单抗在候选物筛选和评价阶段，首先开展了大量的体外筛选和评价，除此之外，还做了严格的体内筛选和评价。

由于大部分人源单抗候选化合物并不结合鼠源抗原，必须借助“xeno-graph model”或制备“human knock-in 小鼠”做体内药效评估。事实上，通过建立人源化小鼠模型进行体内筛选评价抗体候选化合物，需要花费相当漫长的周期，但君实生物创始研究团队一致认同的思路是，必须在体内疾病模型里看出优劣、比出上下，唯有经过“千锤百炼”的候选物才有资格进入临床开发。

早期工作靠自己

在抗体CDR-grafting阶段，与部分生物制药企业选择外包CRO公司不同，君实生物依靠企业内部（In-house）自主的“know-how”。CDR-grafting过程不可避免会发生抗体亲和力降低，生物活性降低，还可能影响抗体稳定性，整个过程既复杂又繁琐，而一旦发现筛选出来的抗体亲和力下降或稳定性降低，还要再做反突变的研究摸索。

生命的喜悦不是安排，而是追求理想的过程。不懈努力不负初心，君实生物创造性地改造筛选出具有独特的超缓慢解离，同类产品中亲和力最高，拥有自主知识产权的“特瑞普利单抗”抗体产品。

“虽然一些早期工作外包CRO也能做，但候选物有限，筛选过程不能直接把控。我们则通过自己在旧金山的实验室，在君实生物首席科学家（CSO）武海领衔下，运用最先进的技术，从数以千计的原始候选物开始筛选，这对抗体开发会有很大优势。主要是对化合物的一切情况会非常了解，从体内外生物活性、稳定性等多方位综合筛选出我们认为最好的候选物。”姚盛告诉记者，如果通过外包来筛选，一旦抗体产品存在长期稳定性问题就只能做成干粉或低温冻存，特瑞普利单抗则是液体4℃长期保存，三年的稳定性非常好，这和早期做了充分的稳定性筛选和制剂开发分不开。

抗体工程制备发酵是冯辉最擅长的领域。君实生物结合自身产品管线和发展阶段特点，基于一次性反应器（Single-Use）进行整体发酵平台设计，选择流加培养工艺（Fed-batch Culture），并全面引入Lonza、Sigma、Life Technology等系统平台，根据细胞株表达的具体情况，针对性选择最合理的系统方案，从而使候选抗体药物特瑞普利单抗在200L生物反应器的发酵规模上表达产量可以达到国际一流的7.5g/L。

药审改革天时地利

6年创业成长，3年产品上市，业界在惊叹君实生物以“初生牛犊不怕虎”的姿态超越信达、恒瑞、百济神州等大咖拔得PD-1药品上市头筹。回顾往昔，JS001在国内申报临床和注册上市的经历，不由让冯辉感谢药审制度改革带来的时代红利。

在中国开创成功事业讲究“天时地利人和”，如果说君实生物的核心创始团队齐心追梦具备了“人和”这一成功要素，监管体系国际接轨和产业创新升级则让君实生物真真切切感受到了“天时地利”。

2015年12月，JS001成为首个临床试验申请（IND）获批的国产PD-1抑制剂，从申报IND到获批临床仅用了不到1年时间。此事虽已过去3年，冯辉依旧难掩激动之情，他表示：“当年‘722’临床试验核查刚刚开始，药品审评审批制度改革拉开大幕，不到1年就拿下临床批件在过去简直不可想象，现在更快了。”

药审创新改革前后带来的差异化审评节奏，给产业带来的兴奋如此直接。此前，康宁杰瑞CEO徐霆在接受本报记者采访时就曾表示：“KN015于2010年立项，2014年申报IND，2016年才获批，历时两年半。而KN035于2012年立项，2016年4月申报IND，短短8个月就批了。”

制度改革红利不仅体现在审评大幅提速，对于PD-1这一突破性创新品种，药审中心（CDE）严谨、灵活的监管尺度，沟通、开放的审评流程，力求加速推动产业创新转型和满足中国未被满足临床需求的科学监管思路，无疑是本土药企能够快速实现PD-1创新生物药上市的重要推力。

PD-1/L1监管路径清晰

2018年1月12日，在北京市海淀区复兴路中国科技会堂，药审中心组织召开“抗PD-1/PD-L1单抗申报资料要求专题研讨会”，汇聚了恒瑞医药、百济神州、君实生物、信达生物、嘉和生物、誉衡药业、思路迪等药企的开发人员和机构PI，交流探讨PD-1/L1创新药物申报技术标准和规则，并最终达成行业共识。

此次会议上，围绕“是否可以接受单臂试验”“能否有条件批准”“替代终点”“中期分析”“临床核查”“生产现场检查”等议题，CDE充分听取企业和专家意见，坚持公平公正公开，在秉承科学审评原则基础上，适度放宽以ORR为主要终点的单臂研究结果申报生产临床资料要求，允许滚动提交申报数据。

伴随PD-1/L1创新药监管路径逐渐清晰，君实生物也快速做出调整。经过Pre-NDA Meeting沟通，获准可凭借黑色素瘤单臂试验数据有条件批准上市后，必须按照监管部门要求滚动更新最后一例患者入组完成后6个月的安全性和有效性数据。由于黑色素瘤关键注册临床最后一例患者入组时间为2017年8月，因此，君实生物在2018年3月滚动更新半年期数据，提交国内第一个PD-1单抗药物的BLA上市许可，并在2018年9月滚动更新一年期数据，整个监管历程极为顺畅。

此外，临床试验机构PI也为君实生物JS001高质量、高效率的临床试验创造了基础。据了解，北京大学肿瘤医院郭军教授和中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头的临床试验团队从Ⅰ期临床开始，就积极支持和参与到临床开发项目中：2016年3月，JS001的Ⅰ期临床试验启动，1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg三个剂量组均显示抗癌活性，有效率为20%~35%，疗效与CD8+细胞、PD-L1表达相关，最后选定3mg/kg为Ⅱ期临床研究剂量。此后开展的Ⅱ期研究结果显示，日光型黑色素瘤患者的客观有效率（ORR）为34%，与白种人相当。

记者手记

幸运是对努力的犒赏

在采访过程中，冯辉博士不断向记者感慨，君实生物和JS001取得的阶段性成功离不开“天时地利人和”，并反复强调“我们十分幸运”。显然，幸运并不会毫无缘由地从天而降，成功是给有准备的人，幸运是给有能力的人，没有努力过，怎能期待幸运突降并获得成功？

产能竞争短期不明显

目前，君实生物正处在特瑞普利单抗注射液产品商业化的关键节点。遵照现行法规要求，2018年12月17日获准上市，12月18日开始生产的产品才可以用于商业销售，显然，作为典型的生物制品，抗体产品经历生产、质控、放行等一系列流程，真正进入市场渠道仍然需要超过两个月的时间，2019年2月底前完成生产和铺货，摆在冯辉等管理团队面前的挑战还很多。

除此之外，跨国药企O药和K药已经率先起跑，后续本土药企PD-1/L1新产品也将陆续上市，激烈的市场竞争硝烟已经燃起。冯辉认为，现在取得的成果源于6年前坚定的创新布局，而君实生物现在获得的阶段性成绩，绝不代表可以就此躺在历史的“功劳簿”上高枕无忧。

“生产方面，一期工程苏州吴江的厂区已经启用，6个500L产能规模（3000L）；2019年临港厂区将建成6个2000L（120000L）产能，2020年将再扩建6个2000L产能，最终达到24000L产能规模。”

而在回应记者PD-1/L1接下来的市场竞争是否意味着产能竞争时，冯辉对此反而并不担心。他认为：“短期来看，产能直接竞争并不明显，首先适应症不同，而且目前国内本土药企的产能大概都在3000~4000L的范围，当前每一家产能都只能够满足1万~2万个患者的一年需求。产能提升不能盲目，应当与适应症群体的供应需求相匹配。”

聚焦适应症和产能

正因如此，随着国内本土PD-1/L1药品企业相继完成阶段性产品上市进程，下一步摆在所有游戏参与者面前的市场方向，无不聚焦在适应症群体的扩大延伸和产能的规模化。

全新的企业发展阶段和策略方向势必吸引全新的人才。去年，君实生物新任总经理李宁到任，引发医药圈震动。这位资深医学统计和循证医学专家历任美国食品药品管理局（FDA）生物统计学办公室的团队负责人、数理统计师负责人、统计评审员，以及赛诺菲全球监管事务亚洲监管事务副总裁。从这次重要的人事任命不难看出，君实生物正在围绕IO领域的新适应症临床开发和循证研究深谋未来。

“‘大人不华、君子务实’的创业精神始终贯穿在团队管理文化之中，在李宁总经理和全体管理团队共同努力下，JS001的鼻咽癌、尿路上皮癌适应症注册将快速推进，3年以后围绕大适应症，如肺癌、食管癌、肝癌，Ⅲ期临床将全面布局。除此之外，新的产品管线药物开发也将同步进行，如PCSK9、阿达木单抗等。”

回望创业初期，冯辉总结：“我们的目标并没有多么远大，从来没想过要做成像Pfizer那样的跨国大药企。我们希望永葆初心，扎实创新，让君实生物成为一个有朝气的公司，我们过去也是从这样的企业走出来，Amgen、Regeneron、Genentech是我们学习的榜样和目标！”

创新药，产业升级，变革的脚步始终不会受阻。一群人，一个梦想，追梦的故事永远没有休止符。