瞄准“免疫正常化”

在免疫治疗领域有着卓越贡献的华人科学家陈列平教授，近年来在国内外举办的国际会议上多次受邀做主题发言。笔者也有幸参与了这样的会议，聆听了陈教授的报告并与他开展了互动。

陈教授在他的报告中多次提到一个重要的概念，那就是免疫治疗的目的并非是大家认为的“增强免疫功能”，而是“恢复正常免疫功能”。陈教授尤其指出，CAR-T这类细胞治疗就有可能属于过度增强，因此CAR-T引起的副作用尤为突出。而相比之下，PD-1拮抗剂解除肿瘤细胞通过PD-L1对免疫细胞的抑制，就有可能达到“恢复正常免疫功能”的目的。

过度治疗，还是治疗作用的一部分？　　

陈教授这个概念之所以重要，是因为我们的免疫系统是一把“双刃剑”。在攻击敌人的时候，稍不注意也会伤害自己。为此，我们的免疫系统建立了一套非常严密的“自控”机制。比如，有Th这样的“助攻手”，也就有Treg这样的“阻攻手”。既有很多“刺激性检查点”，也会有很多“抑制性检查点”。这样设计的目的，就是要防止免疫系统过度反应而造成自身损伤，导致常说的“自身免疫疾病”。

这个概念在笔者的朋友群引起很多讨论。有人就认为，要克服免疫抑制或免疫衰退导致的肿瘤发生和进展，势必要“矫枉过正”，否则就不能达到疗效。而事实上，在临床使用检查点拮抗剂时，不同程度的“免疫相关副作用”（Immune-related adverse events）也有很多报道。所幸的是，这些副反应多能得到及时的处理和控制。而我们的问题在于：这些副作用究竟是应该避免的“过度治疗”，还是难以避免的“治疗作用”的一部分？

这让笔者回想起早期免疫治疗的一些类似讨论。

IL-2是首先引入临床作为化疗病人在给药休息期刺激免疫恢复的细胞因子。但是，IL-2可以引起患者高烧等一系列反应，让很多人停步不前。但如果我们今天回过头来看，只要将高烧控制在患者可以耐受的范围内，并准备好必要的应急处理措施，这类反应应该属于我们所希望达到的“免疫反应”的一部分。因此，如何界定“过度增强”，确实是一个需要更多讨论的课题。

“免疫评估”成研发难点、热点　　

但无论如何，陈教授提出的“免疫正常化”应该是一个正确的临床目标。从这个概念出发，我们可以把肿瘤免疫治疗看作一种短期的“免疫正常化”过程。这一过程的主要目的，就是打破和克服各种在分子、细胞和组织水平的免疫抑制，从而达到消除肿瘤细胞的目的。而再往后，免疫治疗的目的就是要建立长期的、健康的、平衡的免疫功能，以防止肿瘤复发。

然而，在实际操作中一个最大的难题是，到目前为止，我们对于什么是“正常免疫功能”并没有一个准确的临床评判标准。在人的一生中，免疫系统经历了一个“发展-平衡-衰退”的过程。因此，所谓“正常免疫功能”，既是一个绝对的概念（例如健康与病态），也是相对的概念（例如20岁与80岁）。

有研究指出，免疫系统随着年龄改变的一个特点是，很多免疫刺激分子的表达远低于年轻人。而这种变化在很大程度上导致免疫系统对肿瘤“监控不力”。然而，即使有新的技术可以提高免疫刺激分子的表达，我们也很难确定——将一个80岁的人的免疫功能恢复到20岁同等水平，究竟是“恢复正常”，还是“过度增强”。

进一步看，我们目前还没能建立一个可行的“免疫评估”（Immune Profiling）系统，因此也无法定量地、动态地检测机体的免疫功能状态。这也给判断免疫功能是否正常增加了困难。因此，这个领域也是目前国际上研究的一个热点。只有当我们建立了一套合理的评估方法，积累大量的临床数据后，才能更好地研究和探讨陈教授提出的这个重要概念。