路德维格癌症研究所最新研究：肿瘤演变的新方面和潜在的治疗目标

路德维希癌症研究发现，免疫系统对癌症的监测本身可以诱导早期肿瘤细胞的代谢适应，同时促进其生长并使其能够抑制致命的免疫反应。

该研究由Ludwig Lausanne副成员Ping-Chih Ho领导并发表在Cell Metabolism上，详细介绍了这种紧急肿瘤的“免疫代谢编辑”在皮肤癌黑色素瘤小鼠模型中发生的确切机制，并确定了一种新的生化信号级联和蛋白质协调其效果。除了阐明肿瘤进展的先前未知的维度之外，这些发现对于改善癌症免疫疗法的功效具有显着的希望。

Ho说：

“我们已经发现了数十种有助于黑色素瘤肿瘤免疫逃避的代谢酶。”。“这些酶，以及我们已经确定的信号通路的一些单个组成部分，代表了丰富的潜在药物靶标，破坏了免疫代谢编辑所建立的防御系统。这些药物可能使肿瘤易受免疫清除，也可以与检查点封锁和其他免疫疗法结合使用，以克服大多数可能的耐药性cers必须这样的治疗。"

免疫系统对癌症的监测被认为通过驱动可能破坏免疫检测和攻击机制的癌细胞的进化而导致恶性肿瘤。这种“免疫编辑”理论-由路德维希癌症研究所前科学主任兼首席执行官，已故劳埃德·奥尔德和路德维希现任科学顾问委员会成员罗伯特·施赖伯最为显着地发展-现在是肿瘤的基本原理免疫学。

研究人员也早就知道，癌细胞常见的代谢适应-例如它们对糖葡萄糖的狂热消耗-破坏了抗肿瘤免疫反应。然而，尚不清楚的是，免疫监视是否也能诱导癌细胞的代谢适应，以及这些适应是否还能帮助它们抵抗免疫反应。这是目前的研究已经建立的，揭示了已经假设的肿瘤进化的一个方面，但迄今尚未得到证实。

Ho和他的同事确定了三种协调这种效应的关键蛋白：IFNγ，STAT3和c-Myc。IFNγ是一种抗癌监测工具，由T细胞和其他免疫细胞分泌，已知可阻断癌细胞的生长。但是它触发的信号，由一种名为STAT1的蛋白质介导，也会诱导癌细胞的适应，帮助它们逃避T细胞攻击-这一过程称为免疫编辑。

研究人员在目前的研究中表明，IFNγ另外激活了一种名为STAT3的相关蛋白介导的独特且很少探索的信号通路。该途径通过诱导确定哪些基因活跃的“表观遗传”变化来改变癌细胞基因组的表达模式。它还超活化称为c-Myc的细胞代谢的主要调节剂，其在许多癌症中过表达。

研究人员表明，c-Myc激活的基因不仅会影响癌症的新陈代谢，还会损害t细胞向肿瘤的浸润，并阻止其对癌细胞的攻击。事实上，由STAT1和STAT3介导的信号传导途径似乎协同作用以赋予紧急肿瘤避免免疫清除的关键能力，从而推动免疫代谢编辑，这有助于促进其进化为完全恶性肿瘤。

Ho说：

“以前的研究表明，癌细胞中STAT3活性的丧失会促进免疫浸润并诱导肿瘤消退。“我们在这里的发现解释了为什么，并建议用药物靶向STAT3可以恢复癌细胞对IFNγ的敏感性，而癌细胞的进化超出了其抑制范围。”

研究人员还使用CRISPR基因组编辑来筛选小鼠肿瘤中的2078种代谢酶，并鉴定了由c-Myc控制的40种代谢基因，这些基因在帮助癌细胞逃避免疫监视和攻击方面发挥重要作用。这些酶也是药物靶向的主要候选者。

Ho说：

“除了其药理学意义之外，这项研究揭示了以前未被重视的免疫编辑维度，这将影响我们对肿瘤微环境中癌细胞和免疫细胞之间代谢串扰的理解。”

除了担任路德维希职位外，何平志还是洛桑大学的副教授。

参考资料：《Novel aspect of tumor evolution and potential targets for therapy》

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