HER3双抗ADC再落一子！百利天恒超80亿美元BD，康宁杰瑞能否再现辉煌？

　　表皮生长因子受体3(HER3)加速成药的道路上，又涌进了新的参赛选手。

　　近日，康宁杰瑞发布公告称，其开发的新一代双抗ADC药物JSKN016临床试验申请获CDE正式受理，将开展晚期恶性实体瘤治疗的临床研究。据悉，JSKN016是一款由康宁杰瑞利用特有的糖定点偶联平台自主研发的靶向HER3和人滋养细胞表面抗原2(TROP2)的ADC药物。

　　HER3靶点备受关注的原因在于其与明星靶点EGFR、HER2同属HER家族，但因其结合力低，存在激酶活性极低等问题，自1989年被发现自今的30多年时间里，仍未有成药产品问世。而在靶向HER3新药研发上遭遇“滑铁卢”的，更是不乏罗氏、安进、第一三共等大型药企。

　　不过，创新药的探索之光不会熄灭，科学家们对HER3的新药研发仍在坚持。近年来，随着ADC平台的开发与双抗技术的发展，深陷“魔咒”的HER3靶点在这两项前沿技术叠加下似乎又燃起了成药的希望。

同属明星靶点家族

HER3何时能有出头之日？

　　人表皮生长因子受体是一个小家族，有4位成员——HER1(EGFR)、HER2、HER3和HER4。作为跨膜蛋白，它们可以在细胞表面与生长因子结合，进行信号传导，调节细胞的生长、分裂和修复，并与许多癌症的发展密切相关。

　　但在科学家们探索癌症机制的历史长河中，HER3却迟迟未能有所突破。相较之下，其家族兄弟靶点已经证明出了其临床意义和治疗潜力，例如名声在外的曲妥珠单抗(DS-8201)即是以HER2为靶点的ADC产品;另一靶点EGFR也成为了非小细胞肺癌(NSCLC)领域的兵家必争之地。

　　在过去很长的一段时间里，由于HER3酪氨酸激酶结构域活性极低，导致研发人员一度认为HER3完全依赖于其家族成员的活性，其本身并无太重要的生理功能，加上众多制药企业在HER3靶点研发上频繁失败的经历，都让这一靶点游离在热门管线之外。

　　但随着基础研究的不断推进，HER3的重要作用也浮出水面。科学家们在针对多种实体瘤的机制研究时发现，与HER3阴性的患者相比较，表达HER3的癌症患者死亡风险更高，其表达与患者总生存表象相关。

　　此外，与其他家族成员相比，HER3单独过表达时不具有致癌作用，但是当其与神经调节蛋白(NRG)配体结合后，便会与其他RTK(受体酪氨酸激酶)形成异源二聚体。特别是HER3与HER2结合时，更是会形成HER2：HER3异源二聚体，导致PI3K/AKT和MEK/MAPK信号通路会被激活，促进细胞的分裂、增殖与分化，促进癌细胞的存活和发展。如何阻断HER3靶点与NRG的结合，或是阻止其与其他家族靶点结合形成异源二聚体，理论上就能够抑制癌症的发展。

　　并且，已有研究证明HER3与EGFR、HER2疗法的耐药机制有关。鉴于HER2、EGFR耐药事件的广泛发生，因此，HER3也被认为可能是破解EGFR以及HER2靶点耐药性，进一步提升临床治疗潜力的关键所在。因此，不少研究者对于HER3靶点抱着极高的期待，希望其能像同门靶点一样争气。

　　另外，由于致癌互斥机理，当在肿瘤中发现NRG1融合蛋白时，通常不会存在其他已知的致癌驱动基因变异，例如EGFR，KRAS，ALK，ROS1和RET变异等。基于以上种种优势， NRG1本身就是完美的肿瘤治疗的有效靶标。再加上目前临床常用的化疗，免疫治疗，对于携带有NRG1融合的患者，治疗反应不佳。HER3相关药物的研发，对于NRG1融合肿瘤患者，更是值得期待的。

　　此番，康宁杰瑞选择的突破口是将HER3与TROP2搭档。TROP2又称为肿瘤相关钙信号传感器2(TACSTD2)和表皮糖蛋白1(EGP-1)，在许多实体瘤中表现出高表达，是国内外药企巨头争相布局药物研发的靶点之一。TROP2蛋白的表达在正常组织和癌组织中存在明显的差异，使其成为研究人员开发ADC的新兴靶点。

　　据悉，JSKN016可以与肿瘤细胞表面TROP2或者HER3结合后，通过靶点介导的内吞作用进入到溶酶体中，释放出具有细胞毒性的拓扑异构酶I抑制剂 (TOPIi)，进而诱导肿瘤细胞死亡，此外该抑制剂还可以穿透细胞膜进入到抗原阴性的肿瘤细胞中发挥旁观者效应。两者的叠加作用可以有效抑制肿瘤细胞的生长。

　　据康宁杰瑞介绍，此次获CDE受理的临床研究将评估JSKN016在中国晚期恶性实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学/药效学以及抗肿瘤活性。

　　在全球首个皮下注射的PD-L1抑制剂恩沃利单抗(KN035)已成功实现商业化下，康宁杰瑞也在推动多个品种在中美进入关键性临床研究阶段，包括PD-L1/CTLA-4双抗KN046、HER2双抗等;此外其新型靶向HER2双表位的ADC药物SKN003正在澳大利亚和中国开展多项临床研究，针对HER2低表达乳腺癌适应症已在国内进入Ⅲ期临床阶段。

双抗叠加ADC技术

先行者加速推动成药进展

　　近年来，随着ADC和双抗技术的不断兴起与进步，科学家们发现了更多靶点广阔的临床潜力。在靶向HER3的开发管线里，叠加了双抗技术的ADC研发产品被业界寄予厚望，被视为HER3成药的“潜力股”。除了上述的康宁杰瑞外，百利天恒等也走在开发前列。

　　2023年6月，百利天恒在药物临床试验登记与信息公示平台登记了旗下HER3+EGFR双抗ADC产品SI-B001(BL-B01D1，izalontamab)的第一项III期临床试验。该研究是一项随机、开放标签、阳性药物对照III期临床试验，拟纳入584例患者，旨在评估SI-B001联合多西他赛对比多西他赛二线治疗局部晚期或转移性无驱动基因变异的NSCLC和肺鳞癌患者的有效性和安全性，这些患者仅接受过PD-1/PD-L1单抗+含铂双化组成的一线治疗方案，且治疗后出现疾病进展或对其不耐受。研究的主要终点为总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。

　　值得一提的是，基于临床价值的判断，2023年12月，百利天恒的美国全资子公司SystImmune,Inc.与百时美施贵宝就BL-B01D1项目达成了一项84亿美元的独家许可与合作协议，刷新了中国创新药出海授权纪录。根据合作协议，双方将合作推动BL-B01D1在美国的开发和商业化。

　　值得关注的是，提及HER3 ADC的成药布局，就不得不提到ADC先锋企业第一三共。2023年12月，第一三共与默沙东联合宣布，美国FDA已经受理了旗下德帕瑞妥单抗(Patritumab deruxtecan, HER3-Dxd)的生物制剂许可申请(BLA),并授予了有限审评资格，用于治疗先前接受过两种治疗的局部晚期或转移性EGFR突变的NSCLC成年患者。第一三共的HER3 ADC产品虽为单抗产品，但凭借ADC技术的特殊治疗机制，Patritumab deruxtecan或许有望成为首个获批上市的HER3 产品。

　　目前，靶向HER3的临床开发更多还是聚焦在双抗药物上。2023年7月，Merus宣布美国FDA已授予其HER2+HER3双抗zenocutuzumab(MCLA-128)突破性治疗认定(BTD)，用于治疗此前接受过全身治疗的晚期不可切除或转移性NRG1融合(NRG1+)的NSCLC患者。2023年6月，美国FDA已经授予MCLA-128另一项BTD，用于治疗在既往全身治疗进展后或没有令人满意的替代治疗方案的NRG1+胰腺癌患者。

　　在2023 ESMO上，Merus还公布了两项MCLA-128在胰腺癌、肺癌的研究结果。

　　在胰腺癌研究上，数据截至2023年2月1日，共有38名NRG1阳性胰腺导管腺癌患者入组。经确认的总体有效率为44%(95% CI为26-65)，其中1例为完全缓解，11例为部分缓解。大多数(22/27;81%)患者的靶病灶缩小，并且16/19(84%)患者的CA 19-9水平较基线下降了50%以上。中位持续缓解时间为9.1个月，其中4/12(33%)患者的缓解仍在继续。Kaplan Meier估计的6个月持续缓解率为64%。

　　在肺癌方面，MCLA-128的客观缓解率为34%(22/64;95% CI为23-47)。64例患者中有50例(78%)的靶病灶缩小。中位DOR为12.9个月，11例患者的缓解仍在继续(50%)。Kaplan-Meier估计的6个月DOR率为79%。在接受Zeno治疗的85例患者中，<4%的患者出现了不考虑因果关系的3级以上个体不良事件。同样没有患者因与治疗相关的不良事件而停止使用Zeno。

　　在HER3双抗药物的开发上，基因泰克和罗氏的探索也正在进行。MEDH7945A (Duligotuzumab)是靶向EGFR和HER3的双效抗体。据介绍，该双特异抗体的构建采用Two-in-One策略，研究者对抗体的CDR区进行改造，使得MEDH7945A的Fab能够结合两种不同的抗原，但是Fab同一时间只能结合一种抗原(EGFR或者HER3)而不能同时结合两种抗原。抗体对hu HER3和 hu EGFR的结合理论上可以阻碍EGFR/EGFR，EGFR/HER2，EGFR/HER3和HER2/HER3二聚体的形成，从而防止相关下游信号通路的激活，最终达到抑制肿瘤细胞生长的目的。另外，作为IgG1型的抗体，MEDH7945A具有ADCC效应，理论上也可以通过该效应对肿瘤细胞进行直接杀伤。

　　此外，国外Biotech 企业Merrimack Pharmaceuticals也开发出了靶向HER2/HER3的双特异抗体MM-111。据悉，MM-111是由两个scFv串联而成，且两个scFv中间加入了可以延长半衰期的HAS，其设计和MCLA-128类似，都是通过对HER2的高亲合力锚定抗体，然后再对HER3靶点进行结合，阻断HRG对HER3的结合，从而阻断相关下游信号的激活，最终达到抑制肿瘤生长的目的。

　　事实上，Merrimack此前还开发了另一款靶向HER3和IGF-1R的双抗产品MM-141。据介绍，研究者之所以选择IGF-1R和HER3，是因为IGF-1R可以激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，而且在临床前或者是临床研究中表明，高表达的IGF-1R与不良预后相关，同时其也可以使得肿瘤对HER2和EGFR的治疗不敏感。对于HER3，IGF-1R的临床研究表明，抑制IGF-1R可以促进HRG的表达上调，从而利用HER3激活相关的PI3K/AKT/mTOR信号通路，最终导致IGF-1R相关抑制剂功能的失效。但根据已经结束的临床实验结果表明，无论是IGF-1高表达还是在IGF-1和HRG高表达，实验组的效果都不如对照组。目前，Merrimack关于MM-141的临床试验已经停止。

　　业界普遍认为，通往HER3成药的彼岸道阻且长，尽管目前这些针对HER3的在研新药都很有前景，但还需要在临床试验中进一步的评估，随着科学家们的不断探索，成功的希望也许就在前方。