国际化已经成为中国创新药研发升级的核心关键词和重要催化剂。2023年以来,创新药国际进程呈现出加速趋势,不仅项目交易额屡创新高,大额交易比例明显增加,而且海外注册申报也开始进入收获期,部分创新药企携重磅潜力品种,叩响了海外上市大门。
今年10月27日,君实生物自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗的生物制品许可申请(BLA)获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准,成为美国首个且唯一获批用于鼻咽癌治疗的药物,填补了美国鼻咽癌的治疗空白。
随后,11月9日,和黄医药宣布自研的首款抗癌新药呋喹替尼获得FDA批准,用于治疗经治转移性结直肠癌,成为美国十年间首个且唯一获批用于治疗经治转移性结直肠癌的针对3种VEGF(VEGFR1/2/3)受体激酶的高选择性抑制剂,且已于48小时内开出了首张处方。
国产创新药先后迎来重要的“出海”里程碑时刻。中国创新药企积累了近十年的发展成果,多个产品疗效显著获得国际认可,中国创新药国际化进程进入崭新的发展阶段。
当下,美国FDA监管对中国创新药“出海”有着怎样的要求?首创新药“出海”挑战形势如何?国产创新药如何用数据说话?迎着“出海”新气象,《医药经济报》新媒体中心采访了君实生物首席执行官李宁,和黄医药首席执行官兼首席科学官苏慰国,亚盛医药董事长兼CEO杨大俊,华领医药创始人、董事长、首席执行官陈力,他们站在各自的方位与角度,共聚于此,一同畅谈对中国创新药商业化国际化的理解及相关热点话题。
捕捉FDA监管风向
引领“出海”新征途
2023年7月,美国食品药品监督管理局(FDA)针对其政策和程序手册(MAPP)—5014.1Rev.1《CDER基于风险的选址模型》进行了重要的策略性更新:将国家或地区的合规历史纳入风险因素。这一策略性调整对全球药企构成了全新的挑战和机遇。
中国医药创新企业应如何积极把握风向,以确保其产品能够顺利通过FDA的审查,最终服务于全球的患者?
在全球药品监管合规环境日益严格的背景下,君实生物与和黄医药闯关FDA告捷,无疑是“出海”征途上的最新样本。
《医药经济报》:完成美国市场的登陆之后,特瑞普利单抗也将征战海外其他市场。今年以来,君实生物大举布局东南亚等鼻咽癌高发市场。随着FDA在监管风向上的改变,君实生物如何针对产品特性选择合适的出海路径?
李宁:从国家创新药企业的发展方向来说,“出海”这件事大家都在坚定不移地走,而且变成了一个共识。既然企业从成立的第一天起就要创新,那么肯定要做全球层面的创新,这一点毋庸置疑。
从出海策略角度而言,3月,君实与康联达成立合资公司,并将特瑞普利单抗在东南亚九国的许可权益注入合资公司;5月将该产品在拉美、印度、南非等地的许可权益授予Dr.Reddy’s。借助已有成熟销售体系的合作伙伴,运用他们在当地的销售网络、销售渠道和销售能力,来尽可能地达成特瑞普利单抗在全球的可及。目前,特瑞普利单抗的全球商业化网络已覆盖超过50个国家。
实际上,除美国市场外,特瑞普利单抗用于晚期鼻咽癌、食管鳞癌治疗的相关适应症正在接受欧洲药品管理局(EMA)、英国药品和保健品管理局(MHRA)、澳大利亚药品管理局(TGA)的审评。
能够在美国乃至将来全球更多国家上市,意味着我们的产品拥有能和跨国公司进行同台竞争的同等质量和品质。
《医药经济报》:2022年底,和黄医药就已开始向美国FDA滚动提交呋喹替尼用于治疗难治转移性结直肠癌的新药上市申请。过去一年,FDA对药品的审查有哪些变化?
苏慰国:这一年来,FDA从技术角度和法律法规的要求上有很大变化。中国企业产品要出海,一定要能够申报获批满足法律法规的要求。近期,FDA在法律法规方面比较重要的变化主要是几点:
一是对研究人群要求非常高。如果你要在美国获批的话,要有更多美国人群的数据。我们所做的数据都要比较确保在美国患者身上看到同样的疗效和安全性的数据,能够在他们的人群中得到验证,或者是得到确认。也就是说,几年前,可能很多中国企业在前期非常渴望用全中国的数据去美国进行申报,并不是不可能。从科学的角度,中国人群上的疗效和美国人的疗效可能会有很大的差异,因此要满足很多先决条件,再考虑获批和附条件获批,最终要在美国的人群上做确认性的试验。
二是对剂量选择的要求变化也很大。最近FDA对于剂量的优化——是否为最优剂量选择,这一要求非常高。所以剂量选择要有充分的依据,且这一剂量是安全和有效的最佳平衡。
对中国企业来说,进行数据申报的时候,首要考虑国外法律法规方面的变化及新要求。对呋喹替尼来说,我想最关键的是我们做了全球研究——包括美国、欧洲、日本等十多个国家患者的入组——这一全球研究是申报主体,其他的中国数据作为支持性的数据,因此在获批适应症等方面起到了重要的作用。
中国的创新药企业在申报计划的时候就需要关注到这样的要求变化。此外,到底是中国企业去报,还是寻找合作伙伴去报,这个影响不大。科学看待数据,数据是否满足FDA准保和获批要求,是非常关键的地方。
“出海”之路前赴后继
向世界持续传递中国创新
中国医药创新企业国际化,从Local向Global发起冲击,既是一种理想,也是一个目标。
今年8月,FDA正式同意亚盛医药核心品种Bcl-2选择性抑制剂Lisaftoclax(APG-2575)开展一项全球关键注册性III期临床研究,用于治疗既往接受治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者。APG-2575有望成为下一个国产创新药“出海”的重磅炸弹,获得美国FDA许可无疑增强了这一确定性。
在出海的万里长征路上,亚盛医药以“埋头做药”的风格,用数据向全球证明了中国Best-in-class创新药在全球化临床开发中的实力。华领医药则以“蹚出新路”的魄力,向世界传递出本土创新的自信心。
2022年9月,华领医药用于2型糖尿病患者的口服降糖药物华堂宁(多格列艾汀片)获得国家药监局上市批准。历时10年自主研发,华领医药开发上市了通常成功率仅有1%的全球首创新药。除在中国上市外,华领医药对多格列艾汀的出海计划已有明确的规划,即将向世界展示其独特性与创新性。
《医药经济报》:亚盛医药APG-2575在国际临床开发获得的重大进展,给国产创新药“出海”增添了信心和底气。亚盛医药如何用数据征服全球市场?
杨大俊:亚盛医药一开始的定位就是要做全球创新药。业内常说2015年是创新药的元年,当时对新药的一大重要定义是“国内外新”。我想这里是两个层面:
第一个,我们做创新药必须是真正的全球的创新。改革开放这么多年,包括我们政策与国际接轨,一个药很难说在中国“新”就行了,因为国外的药很快就可以进入中国,所以做创新药一定是全球创新的定位。
第二个在目前整个国际生物医药行业,大家还是比较认可FDA批准的临床和批准上市的体系。所以,攻克FDA批准的临床试验以及最终在临床上面证明你的药安全有效、批准上市,还是全球大部分国家认可的路径。
目前,全球大部分国家还是认可FDA批准上市的标的。在这种情况下,亚盛医药“全球创新药”的定位,目的还是要能够在FDA批准认可的临床方案,最终证明我们药安全有效,在FDA批准下上市。随着FDA这几年提高门槛,要求逐步增高,我们用临床数据说话,通过我们的努力,获得FDA全球的注册三期方案,是非常重要的里程碑。
接下来,亚盛医药要继续推动全球临床试验,高质量、高效的完成。通过其他的路径在各个国家、地区根据当地的临床需要来推进产品在这些国家、地区的商业化。
《医药经济报》:华领医药选择了一条鲜有人走的“首创新药”研发之路。全球首创新药“出海”,该如何满足不同国家和地区的临床用药需求,以更好地实现全球化?
陈力:我们做临床研究的时候,一直是在美国和中国两个地区研究多格列艾汀临床效应和在不同人群中的作用效果。在我们对糖尿病的认知过程中,我们发现中国的糖尿病人群主要疾病特征是胰岛功能损伤。
胰岛功能损伤导致胰岛素分泌时间延迟,或分泌量不够会造成血糖在餐后升得很高——中国糖尿病人群的餐后血糖异常数据,数量远超过欧美人群(肥胖型糖尿病人)。而欧美人群是由于肥胖带来的胰岛素抵抗。也就是说,胰岛素不够用,必须让胰岛产生更多的胰岛素。这当中,由于胰岛素抵抗带来的一系列血糖不稳定,其肝脏血糖的输出和中国糖尿病的发病作用机理和原理不相同。
2010年糖尿病中国流行病调查发现,中国75%的糖尿病人是由于餐后血糖异常而转化成了糖尿病。空腹血糖肥胖带来的糖尿病患者是15%至25%的范围。在美国,75%的糖尿病人是由于肥胖导致胰岛素抵抗而带来的糖尿病。胰岛餐后血糖异常的情况相对比较少。
针对这样的大型临床队列研究,我们在临床试验中,也在美国糖尿病人中开展了临床试验,以验证药效,了解我们的开发方向。由于不同人群用药习惯的不一样,针对“出海”,华领医药围绕新的化学结构,专门设计了二代针对美国患者的葡萄糖激酶化合物,今年底或明年初有望递交IND申请。由于医生的用药习惯影响着一个国家疾病治疗的途径,后续推进解决糖尿病患者遗传背景、饮食习惯、用药习惯极为重要,在开发药品时,也应考虑是否真正解决了不同地区的临床需求。
近年来,在“创新驱动”国家战略引领下,中国在研药物数量和上市新药数量均已稳居全球第二梯队之首,成为全球医药创新高地之一。如何找到适合自身的差异化方式、跑通“出海”路径,是中国创新药企永恒思考的重要命题。
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