超百亿大单品即将出现！石药、先声等竞相入局，能否撼动赛诺菲霸主地位？|医药经济报

　　IL-4Rα靶点的百亿美元蓝海，正吸引着不少企业争相追逐。

　　日前，先声药业集团宣布，已与香港康乃德生物医药有限公司就创新药IL-4Rα单抗Rademikibart订立独家许可与合作协议。

　　根据协议，先声药业集团将获得在大中华地区开发、生产和商业化该产品所有适应症的独家权利。康乃德生物医药将保留该产品在协议地区以外的权利，并将继续负责并完成正在进行的临床试验。先声药业集团将独立负责该产品在协议地区未来临床试验的开展和新适应症的开发。

　　无独有偶，12月7日，康诺亚发布一则公告，称其IL-4Rα单抗司普奇拜单抗注射液(CM310)的上市申请已获国家药品监督管理局受理，并已纳入优先审评审批程序。拟定适应症为治疗外用药控制不佳或不适合外用药治疗的成人中重度特应性皮炎。

　　早在2021年，石药集团公司全资附属公司上海津曼特生物科技有限公司与康诺亚生物医药科技(成都)有限公司订立协议，内容是关于司普奇拜单抗注射液(CM310)在中重度哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸系统疾病的独家授权开发及商业化的合作。

　　在业内看来，无论是石药还是先声，关注点除了老牌药企与新兴Biotech又增典型合作案例之外，IL-4R靶点的全球重磅市场潜力，已经得到国内大药企越来越多的市场关注和投入布局。

　　在IL-4R靶点竞争上，赛诺菲的度普利尤单抗(Dupixent，中文商品名：达必妥)已经成为细分领域当之无愧的领跑选手，其销售峰值预估已经达到200亿欧元。在广阔的蓝海市场上，全新布局的企业能否夺得新突破?后来者们拥有多少市场机会?

　　“千军万马”争相竞逐

　　特应性皮炎是一种常见的慢性炎症性疾病，主要表现为剧烈的皮肤瘙痒。这种疾病多见于儿童及青少年时期，全球范围内，约20%的儿童都会受到特应性皮炎的困扰，而成年人的患病比例则不足5%。

　　由于病因目前尚不明确，医药界逐渐将特应性皮炎治疗的破局点，放到了整个免疫反应的过程中，并发现了IL-4Rα靶点。实际上，作为二型炎症的重要靶点，IL-4Rα单抗适应症不仅是特应性皮炎，还可用于哮喘、慢阻肺(COPD)、慢性鼻窦炎、食道过敏等病症。

　　目前，在IL-4Rα单抗领域，我国的创新药企康乃德和康诺亚走在研发前沿，临床进度较快。

　　今年10月，康诺亚公布，其1类新药CM310治疗中重度特应性皮炎(AD)的III期注册性临床试验顶线数据在2023年欧洲皮肤病与性病学会(EADV)年会上以壁报形式发布。结果显示，CM310组治疗16周时，达到EASI-75的受试者比例为66.9%，达到IGA评分为0或1分(IGA0/1.即皮损完全清除或基本清除)且较基线下降≥2分的受试者比例为44.2%，均优于安慰剂组(分别为25.8%及16.1%)，两者均具备显著统计学差异(P>0.0001)。基于此，本次康诺亚提交了产品的上市申请。

　　一边厢，康诺亚正在快速推进产品的注册申报，另一边厢，康乃德生物公布的Rademikibart治疗中至重度AD(特应性皮炎)第二阶段临床的52周数据，同样达到了临床主要终点和次要终点，引发了资本市场的关注。

　　在公布的CBP-201最新的一项临床数据显示：在一项纯基于中国人群的CNOO2试验中，其52周的长效数据获得了极大改善，Q2W和Q4W组的IGA 0/1分别为76.0%、87.2%，EASI-75分别为91.7%、91.9%，这在一定程度上挽回了2021年底康乃德公布的临床IIb期第16周分析数据的信心。

　　值得肯定的是，康乃德IL-4Rα单抗在国内研发进度靠前，称得上是第一梯队。在IL-4R领域，除了此次备受关注的康诺亚生物与康乃德，国内还有包括康方生物(AK120)、恒瑞医药(SHR1819)、荃信生物(QX005N)、三生国健(661)、麦济生物(MG010)等企业布局。

　　显然，与“千军万马”争夺PD-1市场相似，未来IL-4R市场的竞争战火也将会异常激烈。同时，每一次细分领域的局部市场洗牌，也考验着本土医药企业在技术、团队、执行力、创新力等方面的综合实力，从而让一批极具潜力的创新公司实现跨越式发展，最终脱颖而出。

　　石药、先声等大药企开始进场

　　先声药业和石药集团为什么都盯上了IL-4Rα单抗?

　　根据一份公开资料，针对早期(临床前/I期)管线产品，先声药业主张深刻理解疾病生物学机制，考虑其是否能与自研管线PK，风险获益是否可控，以及能获得的权益范围;针对后期(II期/III期/NDA)管线产品，则更关注标的产品是否与公司专注的疾病领域协同、竞争位置是否靠前，以及是否具备差异化优势和高商业价值(峰值>15亿元)。

　　资本市场观点指出，康乃德的IL-4Rα单抗Rademikibart研发进度属于后期管线产品。该合作将进一步丰富先声药业在自身免疫领域的产品布局，以加强自身免疫领域商业化协同效应。

　　对于石药集团而言，联动自身业务发展，协同拓展后期商业化管线的目标同样十分明显。

　　近年来，石药集团已经成为活跃在国内医药创新舞台镁光灯下的明星企业。面对恩必普、津优力、玄宁、克艾力等核心产品专利到期、集采降价等竞争压力，无论是ADC产品的授权交易，还是mRNA疫苗的研发上市，创新转型愈发提速。

　　借鉴全球大型MNC经验，投资参股很有潜力的研发技术平台，向Biotech吸收精品管线产品，与科研机构合作开发等，石药集团已经开始有所动作。其中，拿下康诺亚CM310的呼吸系统适应症中国权益，被资本市场投资者广为称道。

　　2021 年 3 月 10日，石药集团发公告称，其全资附属公司津曼特生物已与康诺亚生物订立协议。根据协议，津曼特生物将获得康诺亚生物一款抗IL-4Rα单抗CM310在中国大陆地区的独家开发和商业化权利，以用于治疗中重度哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸系统疾病。

　　今年3月和7月，赛诺菲先后发布BOREAS和NOTUS两项三期临床试验结果，两项临床试验结果均表示度普利尤单抗(Dupixent)在慢性阻塞性肺病(COPD)的新适应症方面的疗效表现优异。基于此，美国FDA 授予了 Dupixent 突破性疗法认定。

　　IL-4Rα单抗在COPD领域大放异彩，石药集团的精准眼光，也让资本市场对这一适应症充满期待。石药集团能否通过新药布局，优化调整在神经用药、抗肿瘤用药领域的产品结构，也将成为中国国内大药企转型的一个经典案例。

　　“百亿单品”能否被撼动

　　自身免疫疾病越来越受到重视，已在全球市场成长为仅次于肿瘤领域的第二大疾病领域。

　　其中，IL-4Rα赛道让国内恒瑞、康方、康诺亚、三生国健、荃信生物等一众药企垂涎，这离不开赛诺菲/再生元度普利尤单抗销售额在短时间内快速攀升、一举成为最具增长潜力畅销药的影响。

　　目前，全球仅批准一款IL-4Rα靶向药，即赛诺菲/再生元的度普利尤单抗。上市后，度普利尤单抗就显示出惊人的市场爆发力，2021年销售额达61.98亿美元，2022年收入已经达到82.93亿欧元。

　　赛诺菲第三季度财报显示，其销售额达到了28.47亿欧元，同比增长32.8%，成为赛诺菲三季度的销售冠军。赛诺菲预测，随着度普利尤单抗的销售持续增长，2023年全年的销售额将超过110亿欧元。

　　值得一提的是，度普利尤单抗能够解锁的适应症还未到终点。近日发表在《自然》杂志上的一项研究也指出，Dupixent与PD-1抑制剂配对可以减缓非小细胞肺癌(NSCLC)小鼠模型的肿瘤生长。在小鼠身上的新研究表明，度普利尤单抗也有可能成为肺癌的免疫增强剂。

　　分析人士指出，随着新适应症拓展，用药人群扩大，药物可及性和负担性改善，Dupixent“百亿欧元”的销售目标近在咫尺，甚至有行业研究机构认为Dupixent的销售峰值还可以进一步上调。然而，潜力市场正在吸引竞争对手加快资源投入的脚步，力求分割2型炎症治疗药物的市场份额。

　　行业人士认为，一方面，跨国企业正在全面加速全球创新产品进入中国市场进程，随着中国本土医药企业的产业创新不断积蓄力量，进口创新药的本土替代压力或将持续增大。

　　另一方面，围绕本土医药创新的产业整合正在加速。更值得关注的是，本土大型制药公司已经开始看到中国医药产业的创新机会，积极拥抱初创型生物医药创新公司进行资源整合和产业链合作。

　　无论是仿制药还是me-too创新药，对于丰富临床用药选择、提高药物可及性等方面，在一定程度上实现了进口替代，为公众健康提供了重要的保障，但更高价值的医药创新，核心追求还是聚焦未被满足的临床需求。

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