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近日，康方生物对外宣布，其自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利联合含铂化疗联合或不联合贝伐珠单抗，一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌患者的III期临床试验(AK104-303)，在由独立数据监察委员会(IDMC)进行的期中分析中达到无进展生存期(PFS)主要研究终点。
卡度尼利是康方生物自主研发的、全球首创的PD-1/CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗药物，早在2022年6月就获得中国国家药品监督管理局批准上市，用于治疗既往接受过含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者，成为全球首个获批的PD-1/CTLA-4双特异性抗体。
随着此次PFS数据的读出，卡度尼利或将加速进阶复发或转移性宫颈癌的前线治疗，重塑免疫检查点抑制剂在这一细分赛道的市场格局。
进一步扩大覆盖患者人群
宫颈癌是女性最常见的妇科恶性肿瘤，世界卫生组织(WHO)国际癌症研究机构(IARC)在2020年披露的数据显示，全球每年约有60万新发宫颈癌病例和34万宫颈癌死亡病例，其中，约有11万的新发病例和近6万的死亡病例发生在中国，严重威胁女性健康。
自上个世纪90年代以来，同步放化疗(CRT)长期占据着局部晚期宫颈癌(LACC)的标准治疗地位。但经治疗后，约有31%的宫颈癌患者会出现肿瘤复发，75%发生于治疗后的2年内。但在近年来，免疫治疗的加入进一步改善了宫颈癌患者的预后。
尤其在2021年随着默沙东K药(帕博利珠单抗)在KEYNOTE-826研究中展现出的突出数据，确立了免疫联合化疗在复发/转移性宫颈癌的新标准治疗。根据KEYNOTE-826研究最新结果，K药联合化疗加或不加贝伐珠单抗一线治疗PD-L1阳性(CPS≥1)r/mCC的中位PFS从8.2个月延长到10.4个月，中位总生存期(OS)从16.5个月延长到28.6个月。
尽管PD-1抑制剂联合化疗与化疗相比显著改善了患者生存，但患者的生存获益仍然较有限，存在未满足的临床需求。因此，复发性宫颈癌的治疗还是临床关注的重点。不过，康方生物的卡度尼利有望为这类患者提供新的治疗选择。
这次披露的AK104-303 研究是卡度尼利联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的Ⅲ期临床研究，主要研究终点为 BICR 基于 RECIST v1.1 评估的 PFS 和总生存期(OS)。值得一提的是，在意向治疗(ITT)人群中，该研究中PD-L1 CPS<1 的患者占比约 26%。而公开数据显示，KEYNOTE-826 研究中 PD-L1 CPS<1 的患者占比约11%，这提示AK104-303研究覆盖的患者人群更加广泛。
由独立数据监查委员会(IDMC)在 ITT 人群中针对 PFS 进行的期中分析显示，与安慰剂联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗相比，卡度尼利联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗在 PFS 有统计学显著改善(全人群，即无论 PD-L1 表达，包含 PD-L1 CPS≥1 人群以及 PD-L1 CPS<1 人群)。
不过，AK104-303 研究的另一主要终点OS虽然有改善趋势，但尚未达到事件数，未做正式的统计分析，康方生物也并未在公告中发布具体数据。卡度尼利的安全性特征与既往报道的相关临床研究结果一致，无新的安全性信号。
在业内看来，这是卡度尼利继一线治疗胃癌达到主要终点并计划提前提交新药上市申请后，在一线疗法中取得的又一项重磅里程碑进展，将进一步发挥其在抗肿瘤领域的临床价值。
值得一提的是，卡度尼利今年以来临床进展颇多。今年10月，《柳叶刀·肿瘤学》(The Lancet Oncology)在线发表了北京大学肿瘤医院季加孚教授、沈琳教授和复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授团队联合完成的卡度尼利治疗晚期实体瘤的多中心、开放标签的Ib/II期临床研究(COMPASSION-03/AK104-201)成果。
该研究评估了卡度尼利单药治疗晚期实体瘤和联合化疗治疗晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部(G/GEJ)腺癌的疗效与安全性，是首个针对PD-1/CTLA-4双免疫检查点抑制剂治疗晚期实体瘤的多中心临床研究。
研究者披露了240例接受卡度尼利单药治疗的患者数据，其中Ib期纳入83例晚期实体瘤患者(胃癌，宫颈癌、肝癌、食管癌、结直肠癌，非小细胞肺癌、肾癌等);Ⅱ期纳入157例患者，分为3个队列：1)111例既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌(CC)患者;2)24例既往接受不超过一线系统性治疗失败的晚期肝癌(HCC);3)22例既往接受不超过一线系统性治疗失败的晚期食管癌(ESCC)患者。
其中，II期研究数据显示，卡度尼利单药显现出良好的抗肿瘤活性以及显著的长期生存获益。中位随访时间为14.6个月时，由独立影像评估委员会(IRRC)评估的卡度尼利单药治疗既往含铂化疗治疗失败的晚期CC患者，客观缓解率(ORR)为32.3%，14.1%(14例)达完全缓解(CR)，18.2%(18例)达部分缓解(PR)，中位OS尚未达到，18个月的OS率为51.2%。
中位随访时间为17.9个月时，卡度尼利单药治疗既往不超过一线系统性治疗失败的晚期ESCC患者;中位OS为9.4个月，6例患者删失在14个月以后。中位随访时间为19.6个月时，卡度尼利单药治疗既往不超过一线系统性治疗失败的晚期HCC患者，中位OS尚未达到，18个月的OS率为56.7%。
本土药企锁定赛道先发优势
相较于尚未成熟的前沿靶点，聚焦已成药且具有协同作用的靶点组合进行双抗技术迭代，是较为稳妥的研发思路。其中，PD-1+CTLA-4的免疫组合是近年来的研究热点之一。
这是因为，CTLA-4抑制剂一方面可以促进更多的可以抗癌的免疫细胞，达到肿瘤周围并进入肿瘤里面去;另一方面可以清除掉肿瘤周围起到反作用的、不仅不能抗癌还促进癌症生长的免疫抑制性细胞，比如Treg细胞，能够更加有效地提升免疫治疗的效果。
事实上，BMS的O药(纳武利尤单抗)和伊匹单抗(Yervoy)目前已经有多个适应症获批，包括黑色素瘤、肾癌、肝癌及结直肠癌等。阿斯利康的Imfinzi联合tremelimumab亦在不同癌种绽放光芒。但是联合使用对肿瘤患者而言经济负担较重，这也是PD-1/CTLA-4双抗被推上舞台的重要原因之一。
中国本土药企在PD-(L)1/CTLA-4双抗这一赛道的研发跑在跨国药企前头。除了康方生物已经上市的卡度尼利以外，康宁杰瑞的KN-046、齐鲁制药的艾帕洛利托沃瑞利单抗(QL1706)等也推进到临床后期。
在今年10月收官的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，康宁杰瑞公布PD-L1/CTLA-4双抗KN046的4项研究结果，涵盖晚期非小细胞肺癌和复发/转移性胸腺癌两大治疗领域。具体来看，KN046治疗既往EGFR-TKI(s)治疗失败的EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)疗效显著，生存获益明显延长，mOS达到20.2个月。
此外，KN046治疗既往免疫治疗失败的晚期NSCLC疗效显著，生存获益明显延长，mOS达到13.3个月。KN046联合阿昔替尼一线治疗晚期NSCLC耐受性良好，且显示出非常有前景的疗效，安全性信号可控。KN046对既往一线治疗失败的复发/转移性胸腺癌患者具有良好的耐受性和疗效，2年生存率可达72.1%，高于既往报道的数据。
同样是在2023 ESMO年会上，齐鲁制药公布了艾帕洛利托沃瑞利单抗(QL1706)联合化疗加或不加贝伐珠单抗一线治疗复发或转移性宫颈癌(r/mCC)的多中心、单臂II期临床研究最新研究结果。QL1706是基于齐鲁制药自主研发的 MabPair 抗体平台开发的一款同时靶向 PD-1、CTLA-4 的抗体药物。
该研究共入组60例患者，队列1和队列2各30例，分别接受艾帕洛利托沃瑞利单抗联合顺铂/卡铂加紫杉醇或再加贝伐珠单抗治疗。截至2023年4月24日，中位随访时间为14.0个月，共有58例患者至少接受1次基线后疗效评估，客观缓解率ORR为81.0% (95% CI, 68.6–90.1)，其中有8例患者达到完全缓解(CR)，39例患者达到部分缓解(PR);DCR为98.3% (95% CI，90.8–100.0)。中位PFS达到14.3个月(95% CI，9.2个月–不可评估)，中位OS未达到。联合贝伐珠单抗队列2的中位PFS达到16.4个月。
由于CTLA-4抗体在体内能够广泛结合CTLA-4靶点，导致毒性增加。因此，如何聚焦于肿瘤微环境，防止CTLA-4抗体在体内的广泛分布结合或许也是各家的PD-1/CTLA-4双抗所攻略的主要方向之一。目前来看，各大药企的解决策略各有千秋，但仍需进一步的临床试验验证。随着未来PD-1/CTLA-4双抗赛道的不断推进，或将为癌症患者提供更优的治疗选择。
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