拜耳股价暴跌！新药Ⅲ期临床终止，产品召回、撤市，“天价”索赔……百年老店如何穿越“多事之秋”？|医药经济报

　　不到一周的时间，德国拜耳接连遭受打击。

　　市场期待的新药Asundexian因Ⅲ期临床未能取得理想结果，OCEANIC-AF临床试验宣布终止;拉罗替尼口服溶液(VITRAKVI®)因存在微生物污染，在美国全国范围内召回;草甘膦除草剂Roundup致癌风波持续发酵，或将直面15.6亿美元“天价”索赔;PI3Kα/δ抑制剂可泮利塞(Aliqopa)撤出美国市场……连日来，一个又一个消息接连刷屏。

　　本周一，拜耳股价开盘大跌19%，创历史上最大跌幅，收盘跌幅收窄至17%，引发全球资本市场热点关注。叠加今年三季度业绩表现，拜耳利润大幅下降，拜耳制药部门的业绩也不容乐观，重磅单品利伐沙班销售额下降了44%。

　　正如今年新上任的拜耳CEO比尔·安德森在三季度电话会上评价的：“任何影响未来现金流的事情只会让企业更加紧张，拜耳可能不得不勒紧裤腰带!同时，公司将继续坚持业务分拆和调整的计划。”

　　分析人士指出，拜耳集团机构庞大，转型尚需时日。随着制药领域的管线赛道的压力上升，现在可能更需要来自其他部门的现金流，弥补畅销药物的收入下滑和管线风险。

潜力产品Ⅲ期临床提前终止

前景曾经十分看好

　　11月20日，拜耳表示将终止其小分子FXIa抑制剂 Asundexian治疗房颤的Ⅲ期临床试验，原因在于Asundexian的“疗效低于”BMS和辉瑞合作开发的阿哌沙班(Eliquis)。治疗中风的三期临床正常进行。

　　Asundexian 是一种新型口服抗凝FXIa抑制剂，通过抑制 XIa 因子，预防病理性血栓形成，进而防止缺血性事件复发。在今年的进博会上，拜耳首次面向中国展示了Asundexian，可见该公司对Asundexian在中国市场的应用前景十分看好。

　　2022年8月，拜耳宣布启动Ⅲ期临床OCEANIC项目，评估口服FXIa抑制剂Asundexian用于房颤患者和非心源性缺血性卒中或短暂性脑缺血高危患者的有效性和安全性。

　　Asundexian有三项Ⅲ期临床在研，分别治疗房颤、卒中、高卒中风险房颤患者。

　　OCEANIC-AF试验将在约18000名房颤患者中评估Asundexian与Eliquis的疗效和安全性，预计研究完成时间为2025年8月。

　　OCEANIC-AF将有中风风险的房颤患者随机分为两组，分别接受Asundexian 与Eliquis治疗。近期，独立数据监测委员会认为，与对照组相比，Asundexian的疗效较差，因此建议停止试验。

　　Eliquis是全球最畅销的抗凝药物，由BMS和辉瑞共同研发，在2022年的销售额为182.69亿美元。不过，Eliquis将在近几年专利到期，面临仿制药争夺市场份额的困境，如若Asundexian能在临床试验中的疗效能够超过Eliquis，将具备强劲的市场潜力。

　　人算不如天算，Asundexian用于房颤的Ⅲ期临床试验失败，为该药物的前景蒙上一层阴影。

　　事实上，Asundexian的研发进展虽然备受行业期待，但在临床上却一直表现平平。2022年，Asundexian在治疗心脏病发作和中风康复患者的两项中期试验中未能击败安慰剂，该药物并未降低隐性脑梗死或缺血性中风的综合发生率。

　　与之类似的是，BMS的FXIa抑制剂Milvexian的研发之路也不顺利。2022年，在欧洲心脏病学会年会上，BMS公布了Milvexian的临床Ⅱ期中期试验结果，最终结果显示，药物并未达到复合终点。

　　作为参与促凝血信号放大的关键因素，近几年针对FXI抑制剂研发如火如荼。而Asundexian、Milvexian临床试验的接连受挫，也给行业对小分子FXI抑制剂热情泼了一盆冷水。

祸不单行

坏消息接二连三

　　不到半个月的时间，拜耳的坏消息可谓接二连三。

　　近日，拜耳在美国草甘膦诉讼中迎来连续第四次败诉，并将支付总计15.6亿美元的赔偿金和罚款。

　　来自纽约州、密苏里州和加州的三名原告都被诊断出患有非霍奇金淋巴瘤，并称这是由于在自家土地上使用Roundup除草剂所致，这些原告将获得总计6110万美元的补偿性赔偿，以及另外15亿美元的惩罚性赔偿金。

　　拜耳(孟山都)Roundup除草剂中的草甘膦是备受争议的活性成分。今年11月16日，欧盟委员会决定将草甘膦的使用延长10年，直到2033年12月15日。

　　拜耳公司表示，数十年的研究表明，Roundup及其活性成分草甘膦对人类使用是安全的。拜耳在一份声明中说，其有充分的理由在上诉中推翻最近的判决。拜耳表示，在最近的不利审判中，法院不恰当地允许原告歪曲欧盟草甘膦的更新程序和美国国家环境保护局(EPA)的安全评估。

　　屋漏偏逢连夜雨。近期，一批100mL玻璃瓶装的20 mg/mL拉罗替尼口服溶液在未通过例行的持续稳定性测试，被鉴定为短密青霉微生物污染。

　　拉罗替尼是拜耳公司研发的一款神经营养酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合抑制剂，是全球首个不限肿瘤的精准靶向治疗药物，适应症覆盖全年龄段(含婴幼儿)，填补了多个治疗领域空白，在全球多个国家/地区获得优先评审及加速批准。

　　2022年4月8日，拉罗替尼胶囊剂型在中国获得上市批准，随后口服溶液也于6月23日获批。

　　尽管文献中很少有关于短密青霉引起的人类病理学的数据，但也有类似青霉引起的侵袭性疾病的病例，特别是在有潜在免疫抑制的患者中。鉴于使用拉罗替尼的患者可能免疫功能低下，使用罗替尼口服溶液的患者可能因短密青霉污染导致血液侵袭性真菌感染或肺炎，危及生命。

　　有鉴于此，11月17日消息，拜耳自愿在美国全国范围内自愿召回受影响批次的拉罗替尼口服溶液。

　　此外，本月上旬，拜耳正式决定将PI3Kα/δ抑制剂可泮利塞(Aliqopa)撤出美国市场，原因为上市后研究(CHRONOS-4)未能确证可泮利塞的临床获益。

　　Aliqopa是一款泛PI3K抑制剂，能够抑制PI3K-α和PI3K-δ两种激酶亚型。研究表明，该药能诱导肿瘤细胞死亡，并抑制原发性恶性B细胞的增殖，进而达到控制淋巴瘤病情发展的目的。

　　2017年9月，基于一项单臂的临床试验，Aliqopa获FDA加速批准用于治疗罹患复发性滤泡性淋巴瘤，且已经接受了至少两次系统疗法的成人患者。

　　如今，确证性CHRONOS-4研究的详细结果尚未公布，拜耳就已经明确表示试验没有达到主要终点，正在寻求将Aliqopa从美国市场撤出。

　　据悉，PI3K是目前已上市的用于治疗恶性血液病常用的治疗靶点之一，然而近两年，除了已获批药物遭遇因安全性问题引发的退市外，还有几家企业也宣布放弃药物上市申请，给这个靶点的长期发展带来了极大的不确定性。

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